Zaktualizowana metaanaliza krwi pępowinowej w leczeniu mózgowego porażenia dziecięcego: wlewy krwi pępowinowej a terapia mezenchymalnymi komórkami zrębu

Najważniejsze punkty i wnioski:

Ten przegląd pochodzi z Ottawa Hospital Research Institute i University of Ottawa w Kanadzie. Aktualizuje wcześniejszy przegląd systematyczny tego zespołu, dotyczący badań kontrolowanych z krwią pępowinową w nowych wskazaniach, i sprawdza, czy dwa różne produkty z pępowiny działają w mózgowym porażeniu dziecięcym inaczej. Pierwszym jest nieprzetworzona krew pępowinowa podawana jako komórki jednojądrzaste (MNC). Drugim są mezenchymalne komórki zrębu (MSC), które przed wlewem namnaża się w hodowli.

Znaleziono dziesięć badań kontrolowanych, a dla siedmiu z nich połączono wyniki dużej motoryki po 12 miesiącach. Ogólny wynik przemawiał za leczeniem. Po podziale według produktu badania MSC wykazały istotną poprawę, a badania MNC krwi pępowinowej nie. Test różnicy między tymi dwiema podgrupami, przeprowadzony przez samych autorów, nie był jednak istotny, a grupa „MSC z krwi pępowinowej” obejmuje głównie MSC hodowane z tkanki pępowiny. Oba te punkty są ważne przy odczytywaniu głównego wyniku i omawiamy je poniżej.

Cel:

Zaktualizować metaanalizę badań kontrolowanych z komórkami z krwi pępowinowej w mózgowym porażeniu dziecięcym i porównać wlewy nieprzetworzonych komórek jednojądrzastych krwi pępowinowej z terapią MSC z krwi pępowinowej.

Metody:

Wyszukiwanie dostosowano do wcześniejszego przeglądu zespołu zarejestrowanego w PROSPERO (CRD42016040157). Bazy Cochrane, Embase i Medline przeszukał 5 listopada 2024 roku specjalista ds. informacji, a strategię wyszukiwania zrecenzowano według wytycznych PRESS. Zaktualizowane wyszukiwanie ograniczono do przeglądów systematycznych i metaanaliz. Autorzy opisują je jako przegląd parasolowy, służący do znalezienia badań kontrolowanych opublikowanych od ich przeglądu z 2018 roku, który wskazał cztery badania. Nie szukano bezpośrednio badań klinicznych.

Ryzyko błędu systematycznego oceniano podwójnie narzędziem Cochrane RoB 2. Główną analizą była zmiana wyniku skali GMFM (Gross Motor Function Measure) od początku do 12 miesięcy, połączona jako standaryzowana różnica średnich w modelu efektów losowych i podzielona na podgrupy MNC i MSC. Wyjściowe wyniki GMFM grup leczonych i kontrolnych porównano dwustronnymi testami t.

Wyniki:

Dziesięć badań opublikowano w latach 2013 do 2022. Pochodziły z Korei Południowej (trzy), Chin (dwa), Stanów Zjednoczonych (trzy) i Iranu (dwa). Liczba uczestników wynosiła od 20 do 96 (średnio 62), łącznie 621 pacjentów, w wieku od 6 miesięcy do 20 lat. Osiem badań stosowało komórki allogeniczne, a dwa autologiczne. Obserwacja trwała od sześciu miesięcy do dwóch lat.

Badania MNC według klasyfikacji autorów:

• Min 2013, Korea Południowa: allogeniczna krew pępowinowa z erytropoetyną (500 j.m./kg) lub bez niej, jednorazowo dożylnie, średnio 8,33 × 10⁷ komórek, 96 dzieci, 6 miesięcy
• Kang 2015, Korea Południowa: allogeniczna krew pępowinowa dożylnie i dotętniczo, mediana 5,46 × 10⁷ komórek/kg, 34 uczestników, 6 miesięcy
• Sun 2017, USA: autologiczna krew pępowinowa, jednorazowo dożylnie, 1 do 5 × 10⁷ komórek/kg, 63 dzieci, schemat naprzemienny
• Min 2020, Korea Południowa: badanie czynnikowe 2 × 2 z allogeniczną krwią pępowinową i erytropoetyną, jednorazowo dożylnie, średnio 4,8 × 10⁷ komórek, 88 dzieci, 12 miesięcy
• Cox 2022, USA: komórki autologiczne, jednorazowo dożylnie, 2 do 10 × 10⁶ komórek/kg, 20 dzieci, schemat naprzemienny
• Zarrabi 2022, Iran: allogeniczne komórki jednojądrzaste krwi pępowinowej, jednorazowo dokanałowo, 5 × 10⁶ komórek/kg, 63 uczestników, z zabiegiem pozorowanym, 12 miesięcy

Badania MSC:

• Huang 2018, Chiny: allogeniczne MSC z krwi pępowinowej, 5 × 10⁷ komórek co 7 dni × 4, powtórzone po 3-miesięcznej przerwie, 54 dzieci
• Gu 2020, Chiny: allogeniczne MSC z pępowiny, dożylnie w dniach 0, 7, 14 i 21, 4,5 do 5,5 × 10⁷ komórek, 40 dzieci
• Amanat 2021, Iran: MSC z tkanki pępowiny, jednorazowo dokanałowo, 2 × 10⁷ komórek, 72 uczestników, z zabiegiem pozorowanym
• Sun 2022, USA: badanie otwarte, w którym dzieci przydzielano losowo do jednej dożylnej dawki allogenicznej krwi pępowinowej (10 × 10⁷ komórek) lub trzech dożylnych dawek MSC z tkanki pępowiny (2 × 10⁶ komórek) w miesiącach 0, 3 i 6, 91 dzieci

Z 621 pacjentów 440 (71%) uczestniczyło w badaniach, w których podawano MNC krwi pępowinowej.

Ryzyko błędu systematycznego: Pięć badań oceniono ogólnie jako obarczone niskim ryzykiem, a pięć budziło pewne zastrzeżenia. Większość zastrzeżeń dotyczyła domeny 5 (wybór raportowanego wyniku), co dotyczyło wszystkich pięciu. Żadnego badania nie oceniono jako obarczonego wysokim ryzykiem.

Raportowane wyniki: Wszystkie badania podawały zmianę GMFM, ale tylko sześć podawało obserwację trwającą 12 miesięcy lub dłużej. Pięć stosowało skalę Pediatric Evaluation of Disability Inventory, a dziewięć z dziesięciu co najmniej jedną metodę obrazowania. Trzy z siedmiu badań z obrazowaniem tensora dyfuzji wykazały wzrost anizotropii frakcyjnej u leczonych dzieci. Wyniki obrazowe i wyniki inne niż GMFM były zbyt różnorodne, by je połączyć.

GMFM po 12 miesiącach: Połączono dziewięć grup z siedmiu badań, z 239 pacjentami w grupach interwencyjnych i 197 w ramionach kontrolnych. Wykluczono Min 2013 i Kang 2015, bo obserwowały pacjentów tylko do sześciu miesięcy, oraz jedno kolejne badanie z powodu braku surowych danych grupy kontrolnej. Pominięto też ramię Min 2020, w którym podawano samą erytropoetynę. Wyjściowe wyniki GMFM nie różniły się istotnie między grupami leczonymi a kontrolnymi we włączonych badaniach.

• Wszystkie badania: standaryzowana różnica średnich 0,5828 (95% CI od 0,19 do 0,98), p = 0,004
• Podgrupa MNC krwi pępowinowej: 0,3225 (95% CI od -0,19 do 0,84), p = 0,22
• Podgrupa MSC: 0,9192 (95% CI od 0,33 do 1,50), p = 0,002

Test porównujący obie podgrupy dał p = 0,13, co nie jest wynikiem istotnym. Tekst nie podaje statystyki heterogeniczności dla analizy łącznej. W odniesieniu do poszczególnych badań autorzy podają, że istotną korzyść wykazało samodzielnie 1 badanie MNC i 3 z 4 badań MSC.

Dawka i wiek: Nie znaleziono istotnego statystycznie związku między dawką komórek a wynikiem, a autorzy piszą, że mała liczba badań utrudniła tę analizę. Drogi podania nie dało się przeanalizować. Z dwóch badań, które podawały wyniki według wieku, jedno wykazało lepsze wyniki u dzieci poniżej 3 lat.

Bezpieczeństwo: Przegląd nie zbierał ani nie analizował zdarzeń niepożądanych.

Wnioski:

Autorzy stwierdzają, że na podstawie zmiany GMFM po 12 miesiącach komórki z krwi pępowinowej, a zwłaszcza UCB-MSC, mogą przynosić korzyść dzieciom z mózgowym porażeniem dziecięcym, a korzyść z MNC krwi pępowinowej jest mniej jasna. Postulują większe badania z randomizacją o spójnej budowie, ze standardowymi miarami wyników wykraczającymi poza funkcje ruchowe i obserwacją znacznie dłuższą niż 12 miesięcy. Sugerują, że priorytet powinny mieć MSC z krwi pępowinowej i innych tkanek.

Autorzy wymieniają następujące ograniczenia: badania pominięte w wyszukiwaniu lub nieopublikowane po angielsku, badanie Huang 2018 jako istotnie odstające, które mogło zniekształcić wynik MSC, różnice w wieku pacjentów, prowadzenie większości badań poza Ameryką Północną przy innych przepisach oraz brak rozróżnienia między komórkami z krwi pępowinowej a komórkami z tkanki pępowiny.

Z pełnego tekstu wynikają dalsze ograniczenia:

• Porównanie podgrup nie było istotne (p = 0,13), więc dane nie pokazują, że MSC działały lepiej niż MNC krwi pępowinowej. Tekst mimo to odczytuje ten wynik jako sugestię, że oba produkty mogą działać różnie.
• Mimo oznaczenia „UCB-MSC” w badaniu Gu 2020 stosowano MSC z pępowiny, a w Amanat 2021 i Sun 2022 MSC z tkanki pępowiny. Tylko Huang 2018 stosowało MSC z krwi pępowinowej i to właśnie to badanie autorzy nazywają odstającym.
• Analiza łączna opiera się na siedmiu badaniach. Sun 2022 nie miało nieleczonej grupy kontrolnej, a oba jego ramiona leczone porównano z tą samą grupą porównawczą (25 dzieci w tabeli 3).
• Szukanie nowych badań wyłącznie w przeglądach mogło pominąć badania kontrolowane, których żaden przegląd jeszcze nie uwzględnił.
• Praca jest miejscami niespójna. Podaje, że sześć badań miało obserwację 12-miesięczną, a dalej mowa o ośmiu. Odnośnik do badania wykluczonego z powodu braku danych kontrolnych prowadzi do niezwiązanego przeglądu o MSC. Poprzedni przegląd w jednym miejscu datowano na 2018 rok, a w innym na 2019.
• Badania bardzo różnią się dawką, drogą podania, liczbą wlewów, zakresem wieku i stosowaniem rehabilitacji, a bezpieczeństwa nie oceniano.

Dr Allan oświadcza, że jest płatnym konsultantem Stem Cells, Canadian Blood Services. Nie zgłoszono innych konfliktów interesów.

Informacje dodatkowe:

MNC krwi pępowinowej podaje się bez namnażania w laboratorium. MSC namnaża się w hodowli, by uzyskać wystarczającą liczbę komórek o odpowiedniej czystości, a konsensus co do sposobu charakteryzowania takich produktów jest wciąż w opracowaniu. Autorzy przytaczają prace pokazujące, że MSC z krwi pępowinowej namnażają się in vitro szybciej i są mniej immunogenne niż MSC ze szpiku kostnego lub tkanki tłuszczowej, bo po aktywacji wykazują niewielką ekspresję HLA-DR. Uważa się, że oba produkty działają głównie przez cytokiny i czynniki wzrostu, które wspierają naprawę i zmniejszają stan zapalny w uszkodzonym mózgu.

Autorzy porównują swoje wyniki z metaanalizą danych indywidualnych uczestników z 2025 roku dotyczącą wlewów MNC krwi pępowinowej, która podała średnią poprawę o 1,42 punktu GMFM-66 po 12 miesiącach przy wyjściowym wyniku 41,9, a także zależność od dawki. Porównują je też z przeglądem zakresu z 2025 roku dotyczącym terapii MSC, który wykazał istotny efekt w pięciu badaniach kontrolowanych. Oba uważają za zgodne z własną analizą. Oba streszczamy osobno na tej stronie.