Potencjał terapeutyczny egzosomów pochodzących z mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego w chorobach siatkówki i nerwu wzrokowego

Najważniejsze punkty i wyniki:

Egzosomy to maleńkie pakiety (o średnicy od 30 do 150 nanometrów), które komórki uwalniają, aby przekazywać sobie sygnały. Znaczna część działania mezenchymalnych komórek macierzystych w uszkodzonej tkance wydaje się być pośredniczona przez te pakiety. Ten przegląd z 2026 r., pochodzący z Second Hospital of Jilin University, zbiera dowody laboratoryjne dotyczące egzosomów z MSC szpiku kostnego w chorobach siatkówki i nerwu wzrokowego, w tym w uszkodzeniu nerwu wzrokowego i jaskrze.

Wszystkie dowody są przedkliniczne i pochodzą z hodowli komórkowych, szczurów i myszy. Wyniki u zwierząt są spójne. W części końcowej autorzy stwierdzają, że nie ma aktywnych interwencyjnych badań klinicznych egzosomów z MSC w chorobach siatkówki ani nerwu wzrokowego, że bezpieczeństwo jest „far from established” (dalekie od ustalonego), a stosowane modele gryzoni „often offer an overly optimistic forecast of clinical success” (często dają zbyt optymistyczną prognozę sukcesu klinicznego). Taki jest obecny stan dowodów dla leczenia egzosomami w chorobach nerwu wzrokowego.

Cel:

Podsumowanie, jak powstają egzosomy pochodzące z MSC szpiku kostnego (BMSC-exos), co niosą i jak działają, ocena dowodów w chorobach siatkówki i nerwu wzrokowego oraz przedstawienie barier dla zastosowania klinicznego.

Metody:

Przegląd narracyjny. Autorzy nie opisują strategii wyszukiwania, kryteriów włączenia ani oceny jakości, więc doboru badań nie można sprawdzić. Wybrali szpik kostny jako źródło komórek, ponieważ ma największy zasób badań nad neuroprotekcją, przyznając jednocześnie, że egzosomy z MSC tkanki tłuszczowej, pępowiny i dziąseł są łatwiejsze do uzyskania.

Wyniki:

Egzosomy powstają wewnątrz komórki i niosą markery błonowe CD9, CD63 i CD81 oraz ALIX i TSG101. Zwykła metoda izolacji, ultrawirowanie, wytrąca też część większych pęcherzyków, dlatego wiele ostatnich prac używa określenia „małe pęcherzyki zewnątrzkomórkowe”. Egzosomy nie są z natury nieszkodliwe. Przegląd zauważa, że w innych sytuacjach niosą białka chorobotwórcze w chorobie Alzheimera, przyczyniają się do niszczenia komórek produkujących insulinę w cukrzycy i mogą wywoływać śmierć limfocytów T.

Ich ładunek obejmuje mikroRNA (w tym miR-21, miR-146a i klaster miR-17-92) oraz czynniki neurotroficzne (BDNF, NGF, CNTF, GDNF i inne). Mead i Tomarev wykazali, że mikroRNA przyczyniają się do efektu. Gdy wyciszyli Argonaute-2, białko potrzebne do działania mikroRNA, egzosomy utraciły znaczną część swojego ochronnego działania na komórki zwojowe siatkówki. Po pobraniu pęcherzyki pozostawały aktywne w komórkach siatkówki przez ponad 28 dni.

Zmiażdżenie nerwu wzrokowego (szczury):

• Mead i Tomarev (2017) podawali ludzkie BMSC-exos, 3 × 10⁹ cząstek raz w tygodniu przez trzy tygodnie. Warstwa włókien nerwowych siatkówki zmniejszyła się z 48,4 µm do 33,8 µm w leczonych oczach, wobec zmniejszenia z 48,2 µm do 18,0 µm w grupie kontrolnej. Funkcja została zachowana w ponad 50% komórek zwojowych, a odrastające aksony osiągały 114,2 µm wobec 43,7 µm w grupie kontrolnej.
• Cui i współpracownicy (2021) podali pojedynczą dawkę 3 × 10⁹ cząstek i obserwowali zwierzęta przez 30 dni. Stwierdzili mniejszą śmierć komórek zwojowych poprzez szlak PI3K/Akt oraz niższe poziomy TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8 i MCP-1.
• You i współpracownicy (2025) podali pojedynczą dawkę doszklistkową i obserwowali przez 21 dni. Leczenie osłabiało szlaki IL-17, TNF, NF-kB i HIF-1 oraz zatrzymywało przechodzenie mikrogleju w stan reagujący na uszkodzenie.

Modele jaskry: W dwóch badaniach Meada i współpracowników (2018) użyto genetycznie podatnych na jaskrę myszy DBA/2J oraz szczurów z podwyższonym ciśnieniem w oku, którym wstrzykiwano preparat co miesiąc przez dziewięć miesięcy. Przegląd podaje silnie zwyrodniałe aksony w 40% przy leczeniu wobec 66% w grupie kontrolnej, lepiej zachowane odpowiedzi elektryczne komórek zwojowych (24,9 µV wobec 18,5 µV) i wolniejszą utratę warstwy włókien nerwowych.

Inne omawiane modele: W niedokrwieniu i reperfuzji siatkówki liczba obumierających komórek spadła o ponad 50%, a powrót ERG się poprawił. Egzosomy z komórek kondycjonowanych niedotlenieniem chroniły lepiej. Korzyści opisywano też w modelach zwyrodnienia siatkówki, retinopatii cukrzycowej, zapalenia nerwu wzrokowego, retinopatii wywołanej tlenem i odwarstwienia siatkówki. Przegląd porównuje jedynie jedno źródło komórek z innymi. Egzosomom ze szpiku kostnego brakuje proangiogennych mikroRNA zależnych od niedotlenienia, miR-210 i miR-378, obecnych w egzosomach z niektórych innych źródeł MSC, co może zmniejszać ryzyko pobudzania niepożądanego tworzenia nowych naczyń w oku.

Dawki i drogi podania: W 13 zestawionych w tabeli badaniach na zwierzętach dawki wynosiły od 1 × 10⁶ do 1 × 10¹¹ cząstek, czyli od 1 do 100 µg białka, głównie w objętościach od 1 do 5 µL. Jedenaście z nich podawało pojedynczą dawkę, a obserwacja trwała od 7 dni do 9 miesięcy, w większości od 3 do 4 tygodni. Podanie odbywało się praktycznie we wszystkich do oka. Żadne z omawianych badań nerwu wzrokowego nie podawało egzosomów szpiku kostnego do żyły ani do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Wnioski:

Autorzy wnioskują, że BMSC-exos są „a promising preclinical strategy” (obiecującą strategią przedkliniczną), a ich wartość u ludzi „remains to be proven” (pozostaje do udowodnienia). Wskazują cztery bariery:

• Modele zwierzęce słabo odpowiadają ludziom. Prawie wszystkie dane pochodzą z ostrego uszkodzenia u gryzoni, które nie przypomina powolnych chorób człowieka, takich jak jaskra. Danych od dużych zwierząt lub naczelnych prawie nie ma. Bez nich, jak piszą, „the therapeutic benefits remain theoretical” (korzyści terapeutyczne pozostają teoretyczne).
• Bezpieczeństwo jest nieznane. Wstrzykiwanie do oka mieszanej populacji pęcherzyków niesie ryzyko stanu zapalnego, zwłóknienia lub reakcji autoimmunologicznej z powodu niescharakteryzowanego ładunku. Istniejące obserwacje bezpieczeństwa są krótkie, zwykle 28 dni. Nie istnieją badania maksymalnej tolerowanej dawki, formalnej toksykologii ani długoterminowej biodystrybucji.
• Brakuje badań klinicznych. ClinicalTrials.gov zawiera pięć odpowiednich wpisów. Dwa, dotyczące dziury w plamce żółtej (NCT03437759) i retinitis pigmentosa (NCT05413148), mają status „unknown” (nieznany). Pozostałe trzy dotyczą chorób powierzchni oka leczonych kroplami. Żadne nie dotyczy nerwu wzrokowego.
• Produkt jest niejednorodny. Zawartość egzosomów zmienia się w zależności od źródła tkanki, dawcy (jedno badanie wykazało, że egzosomy od dawczyń chroniły komórki zwojowe lepiej niż od dawców), warunków hodowli i partii. Utrudnia to standaryzację i spójną produkcję. Nierozwiązane jest też podanie, które dociera do siatkówki i nerwu wzrokowego oraz utrzymuje się.

Zalecane przez nich kolejne kroki to modele chorób przewlekłych u dużych zwierząt, toksykologia na poziomie wymagań regulacyjnych, testy siły działania i bardziej jednolite preparaty pęcherzyków.

Informacje uzupełniające:

Przegląd wymienia wady przeszczepiania całych MSC szpiku kostnego: małą wydajność ukierunkowanego różnicowania, możliwe odrzucenie immunologiczne i możliwe tworzenie nowotworów. Dla porównania egzosomy nie mogą się dzielić, wywołują mniejszą odpowiedź immunologiczną, są stabilniejsze i łatwiejsze do przechowywania.

W odniesieniu do terapii MSC praca wspiera pogląd, że komórki działają głównie przez uwalnianie sygnałów ochronnych i przeciwzapalnych, a nie przekształcają się w nowe komórki nerwowe. Nie wykazuje, że egzosomy lub komórki, które je wytwarzają, odtwarzają nerw wzrokowy, który już uległ zanikowi. W eksperymentach na zwierzętach leczenie rozpoczynano w momencie uszkodzenia lub krótko po nim, gdy komórki zwojowe jeszcze żyły i można je było chronić. Przejście od modeli ostrego uszkodzenia do „complex human disease contexts” (złożonych kontekstów chorób człowieka) autorzy opisują jako nierozwiązane wyzwanie.