Wpływ mezenchymalnych komórek macierzystych z pępowiny na funkcje ruchowe u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym: wyniki badania w warunkach rzeczywistych w ramach leczenia ratunkowego

Najważniejsze punkty i wnioski:

To retrospektywne badanie z Polski analizuje dokumentację 152 dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym, które otrzymały mezenchymalne komórki macierzyste z galarety Whartona (z pępowiny) poza badaniem klinicznym, w ramach polskiego wyjątku szpitalnego dla leczenia eksperymentalnego. Funkcje ruchowe porównano przed pierwszym wstrzyknięciem i dwa miesiące po czwartym.

Wyniki dużej motoryki wzrosły o medianę 1,9 punktu, a mniejsze grupy dzieci chodzących poprawiły się w dystansie chodu i w teście sprawności ruchowej na czas. Młodsze dzieci zyskiwały więcej w GMFM. Nie było grupy kontrolnej, więc badanie nie pozwala oddzielić działania komórek od rozwoju, fizjoterapii ani upływu czasu.

Dwoje z trojga autorów to pracownicy Polskiego Banku Komórek Macierzystych (PBKM, część FamiCord Group), warszawskiego banku krwi i tkanki pępowinowej. Ta sama firma zapłaciła za redakcję medyczną artykułu, a rodziny same płaciły za leczenie, częściowo ze zbiórek internetowych.

Cel:

Przeanalizować wpływ MSC z pępowiny (hUC-MSC) na funkcje ruchowe u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym za pomocą skali GMFM, testu 6-minutowego marszu (6-MWT), testu Timed Up and Go, testu siły mięśniowej Lovetta i skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI).

Metody:

Dzieci leczono od maja 2018 do sierpnia 2021 roku w ramach eksperymentu leczniczego (wyjątek szpitalny), zatwierdzonego przez Komisję Bioetyczną przy Okręgowej Izbie Lekarskiej w Lublinie (152/2018/KB/VII i 119/2021/KB/VIII). Dane pobrano z dokumentacji medycznej po leczeniu. Rejestrację w ClinicalTrials.gov opisano jako retrospektywną i będącą w toku.

Komórki pochodziły z oddanych pępowin przetworzonych w ciągu 48 godzin od porodu. Hodowano je w podłożu bez surowicy przez nie więcej niż pięć pasaży, sprawdzano według kryteriów markerów International Society for Cellular Therapy, zamrażano i rozmrażano przed użyciem. Żywotność wynosiła co najmniej 90%. Autorzy piszą, że nie monitorowano tempa namnażania ani markerów starzenia się komórek.

Leczenie obejmowało do dwóch cykli po pięć wstrzyknięć podawanych co 2 miesiące. Wstrzyknięcia były dożylne lub dokanałowe, w dawkach 10, 20, 30 lub 40 × 10⁶ komórek zależnie od masy ciała, tak by uzyskać 1 × 10⁶ MSC/kg na wstrzyknięcie. Pierwsze wstrzyknięcie było zawsze dożylne. Kolejne zmieniano na dokanałowe lub z powrotem w zależności od czynników, wśród których była preferencja rodziców, a praca nie podaje, ile dzieci otrzymało komórki każdą z dróg.

Analizowano tylko wizytę 1 (wyjściową) i wizytę 5 (po czterech wstrzyknięciach, ocena przed piątym). Zmiany badano testem Wilcoxona, podgrupy testami U Manna-Whitneya i Kruskala-Wallisa, a korelacje współczynnikami R Spearmana i Tau Kendalla.

Wyniki:

Mediana wieku 152 dzieci wynosiła 5,0 roku (IQR od 3,0 do 8,0), a masa ciała od 7 do 56 kg. 84 dzieci (55,3%) stanowili chłopcy, a 75 (49,3%) miało padaczkę. Większość miała ciężką niepełnosprawność: 74 (49%) było na poziomie V GMFCS, a 33 (22%) na poziomie IV. 16 dzieci było na poziomie I, 15 na poziomie II i 14 na poziomie III.

GMFM (wszystkie 152 dzieci): Mediana zmiany od wizyty 1 do wizyty 5 wyniosła 1,9 punktu (IQR od 0,0 do 8,0, zakres od −9,0 do 34,4, p < 0,000001). Zmiana korelowała z wiekiem (R Spearmana = −0,38), przy czym młodsze dzieci zyskiwały więcej, i nie zależała od płci (p = 0,40) ani padaczki (p = 0,17). Według wyjściowego poziomu GMFCS mediany poprawy wyniosły:

• Poziom I: 2,9 punktu (p = 0,001872)
• Poziom II: 1,0 punktu (p = 0,071190, nieistotne)
• Poziom III: 6,4 punktu (p = 0,018604)
• Poziom IV: 2,0 punktu (p = 0,000014)
• Poziom V: 1,7 punktu

Różnica między grupami GMFCS nie była istotna (p = 0,35). Wszystkie pięć obszarów GMFM zmieniło się istotnie, choć mediana zmiany w czterech z pięciu obszarów wynosiła 0,0 punktu, a w obszarze siedzenia 1,0 punktu.

Test 6-minutowego marszu (26 dzieci, głównie GMFCS I i II): Mediana dystansu wzrosła ze 120 m do 200 m, mediana poprawy wyniosła 75 m (IQR od 20,0 do 115,0, p = 0,000058). Poprawa korelowała ze zmianą GMFM (R = 0,47), ale nie z wiekiem.

Timed Up and Go (26 dzieci): Mediana czasu spadła z 12 do 10 sekund, mediana zmiany wyniosła −2 sekundy (IQR od −3 do −1, p = 0,000027). Starsze dzieci poprawiały się mniej (R = 0,46).

Siła mięśniowa w skali Lovetta (63 dzieci): Zmiany były bardzo małe. Dwoje dzieci zyskało jeden stopień w mięśniu dwugłowym ramienia, a czworo w mięśniu czworogłowym uda (p = 0,068). Ośmioro zyskało jeden stopień w mięśniu pośladkowym wielkim (p = 0,01). Zmiany siły nie korelowały ze zmianami GMFM, Up and Go ani 6-MWT.

CGI (151 dzieci): Na początku 70 (46,4%) oceniono jako poważnie chorych, a 44 (29,1%) jako znacznie chorych. Na wizycie 5 8 (5,3%) oceniono jako bardzo znacznie poprawionych, 28 (18,5%) jako znacznie poprawionych, 60 (39,7%) jako minimalnie poprawionych, 54 (35,8%) bez zmian, a 1 (0,7%) jako minimalnie pogorszonego. Większa poprawa GMFM szła w parze z lepszą oceną CGI (R = −0,28).

Bezpieczeństwo: Praca nie podaje zdarzeń niepożądanych w tej grupie.

Wnioski:

Autorzy stwierdzają, że komórki poprawiły sprawność funkcjonalną, przy zróżnicowanej odpowiedzi poszczególnych dzieci. Korzyść odniosły też dzieci z ciężką niepełnosprawnością, choć mniejszą niż te, które na początku były mniej niepełnosprawne. Młodsze dzieci odpowiadały lepiej, a starsze nadal mogły odnieść korzyść.

Autorzy wymieniają następujące ograniczenia: brak grupy kontrolnej i randomizacji, a także możliwy błąd wynikający z tego, że leczone były rodziny, które mogły za nie zapłacić. Wymieniają też mieszane drogi podania (dożylną i dokanałową), niestandardowe dawkowanie i analizę tylko dwóch punktów czasowych. Dodają, że oceny CGI są subiektywne, a wyniki w praktyce klinicznej są zwykle słabsze niż w badaniach.

Z pełnego tekstu wynikają inne ograniczenia:

• Bez grupy porównawczej mediany poprawy GMFM o 1,9 punktu w ciągu około 8 miesięcy nie można przypisać komórkom. Małe dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym zyskują punkty GMFM wraz ze wzrostem i terapią, co pasowałoby też do obserwacji, że młodsze dzieci poprawiały się bardziej.
• Dwoje autorów pracuje w firmie, która wytworzyła komórki, firma sfinansowała redakcję medyczną, a lekarz prowadzący leczenie był też osobą zbierającą dane.
• Testy chodu dotyczą 26 dzieci, około jednej szóstej grupy, głównie na poziomach I i II GMFCS.
• Nie podano zdarzeń niepożądanych, poważnych zdarzeń ani rezygnacji, a przeanalizowano tylko dzieci z pełnymi danymi z wizyt 1 i 5.
• Drugi cykl i piąte wstrzyknięcie wykraczają poza analizę, więc praca nie daje informacji o dłuższej obserwacji.
• W dyskusji napisano, że młodsze dzieci radziły sobie lepiej „we wszystkich podgrupach GMFCS”, i opisano „umiarkowaną korelację” między poprawą dużej motoryki a siłą mięśniową. Żadne z tych stwierdzeń nie zgadza się z przedstawionymi wynikami, które nie zawierają analizy wieku według podgrup ani korelacji między siłą a zmianą GMFM.

Informacje dodatkowe:

Mózgowe porażenie dziecięce to najczęstsza niepełnosprawność ruchowa w dzieciństwie, a standardowe terapie mają łagodzić objawy. MSC z pępowiny opisuje się jako łatwe do pozyskania i mało immunogenne, a autorzy przypisują ich działanie głównie sygnalizacji parakrynnej (uwalnianiu czynników przeciwzapalnych, angiogennych i neurotroficznych), a nie zastępowaniu komórek mózgu. Tym samym rozumowaniem uzasadniano zmiany między podaniem dożylnym a dokanałowym.

W Polsce produkty MSC podaje się w ramach wyjątku szpitalnego dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej, jako ostatnią możliwość, gdy inne metody leczenia zawiodły. Wcześniejsza praca dwojga z tych samych autorów (Boruczkowski i Zdolińska-Malinowska, 2019) opisywała ocenianą przez rodziców jakość życia i samodzielność dzieci leczonych tymi samymi komórkami.