Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): komórki macierzyste pochodzące ze szpiku kostnego w leczeniu dominującego zaniku nerwu wzrokowego

Najważniejsze punkty i wyniki:

Praca opisuje sześciu dorosłych z dominującym zanikiem nerwu wzrokowego, dziedziczną chorobą nerwu wzrokowego, leczonych własnymi komórkami szpiku kostnego w badaniu Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) w Stanach Zjednoczonych. Komórki umieszczono za okiem, obok oka i wewnątrz oka, a resztę podano do żyły.

U pięciu z sześciu pacjentów (83,3%) ostrość wzroku po leczeniu się poprawiła, za każdym razem w obu oczach, o od jednej do czterech linii na tablicy do badania wzroku. Szósty pacjent został oceniony jako bez zmian. W badaniu nie było grupy kontrolnej, pacjenci i badający wiedzieli, jakie leczenie zastosowano, a praca nie przedstawia działań niepożądanych w sposób systematyczny. Pokazuje, że w bardzo małej grupie wzrok po leczeniu się poprawił. Nie pozwala ocenić, jaka część tej poprawy była spowodowana komórkami.

Cel:

Przedstawienie wyników ostrości wzroku u pacjentów z dominującym zanikiem nerwu wzrokowego (zwanym też neuropatią nerwu wzrokowego Kjera) leczonych według protokołów SCOTS i SCOTS 2.

Metody:

SCOTS i badanie następcze SCOTS 2 są zarejestrowane w amerykańskich National Institutes of Health (NCT01920867 i NCT03011541) i zostały zatwierdzone przez Institutional Review Board. Są to badania otwarte i bez randomizacji. Nie ma grupy placebo ani grupy pozornej. Porównaniem jest naturalny przebieg choroby, czyli oczekiwanie, że wzrok w tych schorzeniach sam się nie poprawia.

Aby zostać włączonym, pacjent musiał mieć co najmniej 18 lat, chorobę nerwu wzrokowego lub siatkówki o przebiegu postępującym lub z małą szansą na poprawę, najlepszą skorygowaną ostrość wzroku 20/40 lub gorszą albo nieprawidłowe pole widzenia oraz stan zdrowia pozwalający na znieczulenie i zabieg.

Szpik kostny pobrano z tylnej części kości biodrowej. Koncentrat szpiku kostnego wydzielono z niego w urządzeniu dopuszczonym przez FDA jako wyrób medyczny klasy II. Koncentrat zawierał średnio 1,2 miliarda komórek jądrzastych, w tym mezenchymalne komórki macierzyste, w objętości około 14 do 15 mililitrów. Były to własne komórki pacjenta, więc nie stosowano leków immunosupresyjnych. Wszystkie zabiegi wykonał w znieczuleniu jeden badacz w jednym ośrodku chirurgicznym.

Protokół ma trzy ramiona leczenia:

• Ramię 1: wstrzyknięcie pozagałkowe (za okiem, 3 ml) i podtorebkowe Tenona (obok oka, 1 ml), a następnie pozostały koncentrat dożylnie.
• Ramię 2: to samo, z dodatkowym wstrzyknięciem doszklistkowym (do żelu wewnątrz oka, 0,05 ml).
• Ramię 3: w gorszym oku chirurgiczne usunięcie ciała szklistego, a następnie wstrzyknięcie pod siatkówkę lub do samego nerwu wzrokowego (około 0,1 ml), przy czym lepsze oko otrzymuje ramię 1 lub ramię 2.

Jedenaście z dwunastu oczu objętych tą pracą otrzymało ramię 2. Jedno oko otrzymało ramię 3.

Sześcioro pacjentów to trzech mężczyzn i trzy kobiety w wieku od 39 do 62 lat. Według pracy badanie genetyczne potwierdziło rozpoznanie u czterech z nich. Tam, gdzie praca to podaje, utrata wzroku lub rozpoznanie sięgały od 3 do 30 lat wstecz. Badania oczu wymagane były po 1, 3, 6 i 12 miesiącach, a podana dla każdego pacjenta obserwacja trwa od 8 do 24 miesięcy.

Ostrość wzroku mierzono na tablicach Snellena i ETDRS i przeliczano na logMAR, skalę, w której niższe liczby oznaczają lepszy wzrok. Wartości przed leczeniem i po nim porównano testem t dla prób zależnych, licząc każde oko osobno.

Wyniki:

Ostrość wzroku: Poprawa nastąpiła u pięciu z sześciu pacjentów (83,3%), a u każdego z nich poprawiły się oba oczy, co daje 10 z 12 oczu. Zyski w tych dziesięciu oczach wynosiły od jednej do czterech linii Snellena. Średni logMAR we wszystkich dwunastu oczach zmienił się z 0,84 przed leczeniem na 0,59 po leczeniu, czyli o około 0,25, co autorzy wyrażają jako 29,5% poprawy (33,3% w oczach, które się poprawiły). Zmiana była istotna statystycznie (p poniżej 0,001).

Poszczególni pacjenci:

• 62-letni mężczyzna poprawił się z 20/80 i 20/100 do 20/40 w każdym oku po 18 miesiącach.
• 39-letnia kobieta poprawiła się z 20/60 i 20/80 do 20/40 w każdym oku po 4 miesiącach. Po 12 miesiącach miała 20/50 i 20/40.
• 54-letnia kobieta poprawiła się z 20/200 i 20/400 do 20/100 i 20/250 po 12 miesiącach. Jej lewe oko było tym, które leczono w ramieniu 3, a autorzy zaznaczają, że odniosło ono nieco mniejszą korzyść.
• 40-letnia kobieta poprawiła się z 20/200 w każdym oku do 20/100 w każdym oku po roku. Zgłaszała lepsze widzenie barw i głębi, a wyniki badania pola widzenia poprawiły się między wizytą po 3 miesiącach a wizytą po 6 miesiącach. W obu oczach odnotowano możliwą łagodną błonę nasiatkówkową (cienką warstwę tkanki bliznowatej na siatkówce).
• 42-letni mężczyzna nie poprawił się. Jego wzrok został zmierzony jako nieco gorszy niż w dniu przed leczeniem, ale zgadzał się z pomiarami, które jego własny okulista zapisywał przez kilka lat, więc autorzy uznali go za niezmieniony. Komórki wstrzyknięte do jego oczu zniknęły w ciągu dwóch miesięcy. Autorzy podają, że zwykle pozostają widoczne przez około cztery miesiące.
• 43-letni mężczyzna poprawił się z 20/200 i 20/400 do 20/80 i 20/150 po około 4 miesiącach i był stabilny po 8 miesiącach.

Bezpieczeństwo: W streszczeniu pracy stwierdzono, że nie wystąpiły powikłania chirurgiczne. Praca nie ma odrębnej części o działaniach niepożądanych. W opisach przypadków i w dyskusji pojawiają się dwie obserwacje: możliwa łagodna błona nasiatkówkowa w obu oczach jednego pacjenta oraz u pacjenta, który się nie poprawił, „minimal decrease in vision in one eye” (minimalne pogorszenie wzroku w jednym oku), które autorzy przypisują pozostałym resztkom w ciele szklistym.

W pracy występują pewne niespójności. W streszczeniu mediana poprawy wynosi 2,125 linii Snellena (około 10,6 litery), a w części z wynikami 2,456 linii (około 12,3 litery). Kilka wartości ostrości wzroku w tabeli różni się od podanych w opisach przypadków.

Wnioski:

Autorzy wnioskują, że komórki szpiku kostnego podane według protokołów SCOTS doprowadziły do istotnych statystycznie poprawy ostrości wzroku u pacjentów z dominującym zanikiem nerwu wzrokowego, utrzymujących się do 24 miesięcy. Sugerują, że komórki mogą pomagać, przekazując zdrowe mitochondria uszkodzonym komórkom nerwowym i uwalniając substancje ochronne, ponieważ dominujący zanik nerwu wzrokowego jest chorobą mitochondriów. Nie sprawdzali tego w badaniu.

Autorzy nie podają ograniczeń. Poniższe punkty pochodzą z samej pracy:

• Było sześciu pacjentów i brak grupy kontrolnej.
• Ani pacjenci, ani badający nie byli zaślepieni, a ostrość wzroku zależy od wysiłku pacjenta.
• Pacjent oceniony jako bez zmian pokazuje, że pomiary tych samych oczu różniły się między dwoma gabinetami badań o około pół linii.
• Każde oko liczono w statystyce jako osobną obserwację, chociaż dwoje oczu jednej osoby nie jest niezależnych.
• Obserwacja różniła się u poszczególnych pacjentów, od 8 do 24 miesięcy.
• Ci sami dwaj autorzy prowadzą badanie i podają jego wyniki. Deklarują brak konfliktu interesów.

Informacje uzupełniające:

Dominujący zanik nerwu wzrokowego jest najczęściej rozpoznawaną dziedziczną neuropatią nerwu wzrokowego i dotyczy około 1 na 50 000 osób. W około 60% rodzin dotkniętych chorobą jej przyczyną jest wada genu OPA1, który jest potrzebny do prawidłowego działania mitochondriów. Zwykle zaczyna się we wczesnym dzieciństwie utratą ostrości widzenia i widzenia barw w obu oczach. Według pracy od 13% do 46% pacjentów jest zarejestrowanych jako niewidomi w rozumieniu prawa.

Leczenie w tym badaniu różni się od terapii komórkami macierzystymi z pępowiny pod dwoma względami. Komórki były koncentratem własnego szpiku kostnego pacjenta, mieszaniną typów komórek, której nie hodowano ani nie charakteryzowano w laboratorium. Ponadto 11 z 12 oczu otrzymało wstrzyknięcie do samego oka, czyli drogę, która w innych badaniach powodowała odwarstwienie siatkówki.