Bezpieczeństwo i skuteczność terapii mezenchymalnymi komórkami macierzystymi w zaniku wieloukładowym: przegląd systematyczny

Najważniejsze punkty i wnioski:

Zanik wieloukładowy (MSA) to szybko postępująca choroba neurodegeneracyjna, dla której nie ma leczenia spowalniającego jej przebieg. Jego postać móżdżkowa, MSA-C, objawia się głównie ataksją. Ten przegląd systematyczny obejmuje badania kliniczne terapii komórkowej w MSA opublikowane do września 2025 roku. Znaleziono siedem badań ze 123 uczestnikami, w większości z MSA-C.

Zabiegi były tolerowane, a działania niepożądane w większości łagodne. W kilku badaniach przez kilka miesięcy po leczeniu pogorszenie było wolniejsze. Autorzy nie uznają tego za dowód skuteczności, bo tylko dwa z siedmiu badań były randomizowane, a dane były zbyt niespójne, by połączyć je w metaanalizie.

Cel:

Ocenić bezpieczeństwo terapii mezenchymalnymi komórkami macierzystymi (MSC) u dorosłych z prawdopodobnym lub potwierdzonym MSA, a dodatkowo jej wpływ na postęp choroby mierzony ujednoliconą skalą oceny MSA (UMSARS: wynik całkowity, część I dotycząca codziennych czynności, część II dotycząca badania ruchowego).

Metody:

Przegląd zarejestrowano w PROSPERO (CRD420251137238) i przeprowadzono zgodnie z PRISMA 2020. Przeszukano PubMed, Scopus, Web of Science i Cochrane CENTRAL do 16 września 2025 roku, bez daty początkowej. Dwóch recenzentów pracowało niezależnie. Ryzyko błędu systematycznego oceniano narzędziami Cochrane RoB 2 (badania z randomizacją) i ROBINS-I (pozostałe badania). Wykluczono pacjentów z inną chorobą neurodegeneracyjną lub z wynikiem w krótkiej skali oceny stanu psychicznego (MMSE) 24 lub niższym.

Z 951 rekordów 21 przeczytano w całości, a siedem włączono:

• Lee 2008, Korea Południowa. Otwarte badanie z randomizacją, 11 leczonych i 18 w grupie kontrolnej, autologiczne MSC ze szpiku kostnego, dotętniczo, a następnie dożylnie.
• Lee 2012, Korea Południowa. Badanie z randomizacją, podwójnie ślepe, z kontrolą placebo, 16 leczonych i 17 z placebo, wszyscy z MSA-C, autologiczne MSC ze szpiku kostnego (jedna dawka dotętnicza 4 × 10⁷ komórek, następnie trzy dawki dożylne w 1., 2. i 3. miesiącu).
• Tsai 2017, Tajwan. Badanie otwarte, allogeniczne MSC z tkanki tłuszczowej dożylnie, u sześciu pacjentów z SCA3 i jednego z MSA-C (tu liczy się tylko pacjent z MSA).
• Singer 2019, USA. Badanie fazy I/II ze zwiększaniem dawki, 24 pacjentów (19 z MSA-C), autologiczne MSC z tkanki tłuszczowej dokanałowo, od jednej dawki 1 × 10⁷ komórek do dwóch dawek po 1 × 10⁸ w odstępie miesiąca.
• Chung 2021, Korea Południowa. Badanie fazy I, 9 pacjentów z MSA-C, autologiczne MSC ze szpiku kostnego dotętniczo w trzech poziomach dawek.
• Yu 2021 i Gong 2022, Chiny. Badania z udziałem 20 i 7 pacjentów z komórkami jednojądrzastymi krwi pępowinowej, które nie są hodowanymi MSC, wstrzykiwanymi przez nakłucie bocznej przestrzeni szczytowo-potylicznej w górnej części szyi.

Średni wiek wynosił od 55 do 58 lat. Według tabeli 1 przeglądu wśród 123 uczestników było 35 pacjentów z grupy kontrolnej lub placebo, więc komórki otrzymało około 88 osób z MSA.

Wyniki:

Ryzyko błędu systematycznego: badanie Lee 2012 oceniono jako budzące „pewne zastrzeżenia”, bo zabiegu dotętniczego nie dało się w pełni zaślepić, a części danych o drugorzędowych punktach końcowych brakowało. Badanie Lee 2008 oceniono jako obarczone wysokim ryzykiem. Wszystkie pięć badań jednoramiennych oceniono jako obarczone poważnym lub krytycznym ryzykiem. Bez grupy kontrolnej nie da się oddzielić efektu leczenia od naturalnej zmienności, regresji do średniej, innych terapii lub reakcji na placebo.

Bezpieczeństwo:

• W żadnym badaniu nie przypisano komórkom poważnej toksyczności.
• Przy podaniu dotętniczym głównym problemem były małe ogniska niedokrwienne w rezonansie magnetycznym. W badaniu Lee 2008 takie zmiany, bez objawów, miało 7 leczonych pacjentów, a 6 miało gorączkę. W badaniu Lee 2012 wystąpiły 4 ostre zmiany niedokrwienne w grupie komórkowej i 6 w grupie placebo, co sugeruje, że odpowiadał za nie zabieg z cewnikiem, a nie komórki.
• Przy podaniu dokanałowym (Singer) odnotowano 50 zdarzeń niepożądanych, z czego 26 przypisano produktowi MSC. Rezonans magnetyczny wykazał pogrubione lub łagodnie wzmacniające się korzenie nerwowe u podstawy kręgosłupa u wszystkich pacjentów z grup średniej i wysokiej dawki. Około połowa z nich miała łagodny dyskomfort w plecach i u nikogo nie wystąpiły ubytki neurologiczne.
• Przy komórkach jednojądrzastych krwi pępowinowej Yu opisał 3 łagodne bóle głowy i 1 lekką gorączkę, a Gong 1 gorączkę i 1 przypadek bólu w miejscu nakłucia. Wszystkie ustąpiły w ciągu godzin lub dni.
• Jedynym zdarzeniem, które recenzenci uznali za możliwie związane z komórkami, było wzmocnienie kontrastowe opon miękkich (oznaka zaburzenia bariery krew-mózg) u jednego pacjenta z grupy niskiej dawki w badaniu Chunga.

Skuteczność:

• Lee 2012 było jedynym badaniem zaślepionym. Całkowity wynik UMSARS wzrósł w ciągu roku z 40,1 do 49,6 w grupie komórkowej i z 39,5 do 55,8 w grupie placebo (p = 0,047). Dla części II wartość p wynosiła 0,008. Różnica stała się widoczna około 240. dnia, a potem się zmniejszała.
• Singer 2019 opisał postęp o 0,40 ± 0,59 punktu UMSARS na miesiąc wobec 1,44 ± 1,42 w dobranej historycznej grupie kontrolnej (p = 0,004), z lepszymi wynikami w grupach wyższych dawek. Leczeni pacjenci nadal się pogarszali, o około 15% w ciągu roku, wobec 53,5% w historycznej grupie porównawczej.
• W badaniu Chung 2021 grupy średniej i wysokiej dawki pogarszały się wolniej niż grupa niskiej dawki, ale nieistotnie (p = 0,096).
• W badaniu Gong 2022 całkowity wynik UMSARS poprawił się z 42,6 do 25,7 w najlepszym punkcie, 3 do 6 miesięcy po leczeniu, a do ostatniej kontroli po 3 do 5 latach wrócił do 35,1.
• W badaniu Yu 2021 wynik części II poprawił się po sześciu miesiącach z 30,2 do 24,3.

Powtarzają się dwa wzorce. Korzyść była największa po mniej więcej 3 do 8 miesiącach, a potem słabła. Pacjenci leczeni wcześniej, z niższymi wynikami wyjściowymi, zwykle lepiej reagowali.

Wnioski:

Autorzy opisują terapię MSC jako „obiecującą metodę badawczą”, która może przejściowo spowalniać pogorszenie, zwłaszcza we wczesnym okresie choroby, i stwierdzają, że „obecne dowody są niewystarczające, by ustalić ostateczną skuteczność kliniczną”. Wzywają do większych badań z randomizacją ze standaryzowanymi produktami komórkowymi, obserwacją trwającą co najmniej 24 miesiące, sprawdzeniem powtarzania dawek co około 6 do 8 miesięcy, obiektywnymi biomarkerami, takimi jak łańcuch lekki neurofilamentów, oraz bezpośrednim porównaniem podania dokanałowego i dotętniczego.

Przegląd zawiera pewne wewnętrzne niespójności. Streszczenie podaje, że zdarzenia niepożądane wystąpiły u 65 do 70% uczestników, ale ta liczba nie jest nigdzie wyprowadzona w treści pracy. Podane kryteria kwalifikacji wykluczają badania bez porównania, a mimo to pięć z siedmiu włączonych badań jest jednoramiennych. Jedno zdanie przypisuje porównanie z placebo badaniu Singera, które nie miało grupy placebo, choć dyskusja prawidłowo przypisuje je badaniu Lee 2012. Liczby z etapu przesiewowego nie sumują się dokładnie. Przegląd jest najbardziej przydatny jako zestawienie istniejących badań.

Informacje dodatkowe:

W MSA nieprawidłowo sfałdowana alfa-synukleina gromadzi się w oligodendrocytach, czyli komórkach, które tworzą osłonkę włókien nerwowych. Mediana przeżycia wynosi od 6 do 10 lat od pierwszych objawów. Rozpoznanie za życia jest niedoskonałe. Przegląd przytacza dane, według których 62% przypadków rozpoznanych klinicznie potwierdzono w badaniu pośmiertnym, więc każde małe badanie może obejmować osoby, które nie mają MSA.

Recenzenci zwracają uwagę, że w dwóch chińskich badaniach użyto komórek jednojądrzastych krwi pępowinowej, czyli mieszanej populacji krwiotwórczych komórek macierzystych, komórek odpornościowych i śródbłonkowych komórek progenitorowych. Różnią się one biologicznie od MSC namnażanych w hodowli i nie należy zakładać, że dają takie same wyniki. Mechanizm proponowany dla wszystkich tych produktów to wsparcie troficzne i modulacja odporności (uwalnianie BDNF, GDNF i VEGF, mniejsza aktywacja glejowa). Nie oczekuje się zastąpienia utraconych neuronów.