Metody medycyny regeneracyjnej u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym: przegląd systematyczny bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej

Najważniejsze punkty i wnioski:

Ten przegląd systematyczny z Jazan University w Arabii Saudyjskiej, przygotowany wspólnie z autorami z innych instytucji saudyjskich i sudańskich, zbiera 18 badań klinicznych terapii komórkowych i pokrewnych terapii regeneracyjnych u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym, obejmujących 1087 dzieci. Obejmuje badania z randomizacją, a także badania otwarte, retrospektywne i niekontrolowane.

Autorzy nie połączyli wyników statystycznie. Uznali, że badania różnią się zbyt mocno budową, produktem komórkowym, dawką, punktami końcowymi i czasem obserwacji, by metaanaliza miała sens, więc wyniki opisano badanie po badaniu. Według ich interpretacji najwyraźniejszą poprawę ruchową dawały produkty z pępowiny, zwłaszcza krew pępowinowa z erytropoetyną, komórki ze szpiku kostnego dawały skromniejsze i bardziej zmienne wyniki, a działania niepożądane były w większości łagodne i krótkotrwałe. Stwierdzają, że leczenie należy nadal uważać za eksperymentalne i stosować w ramach dobrze zaplanowanych badań klinicznych. Ponieważ niczego nie połączono, przegląd nie podaje ogólnej wielkości efektu, a części tekstu zawierają błędy w liczbach i oznaczeniach, które opisujemy poniżej.

Cel:

Ocenić skuteczność i bezpieczeństwo terapii medycyny regeneracyjnej u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym, z uwzględnieniem budowy badań, punktów końcowych i jakości dowodów.

Metody:

Protokół zarejestrowano w PROSPERO (CRD420251083077), a przegląd jest zgodny z listą kontrolną PRISMA. W lipcu 2025 roku przeszukano PubMed, Web of Science, Cochrane Library i ScienceDirect pod kątem badań w języku angielskim opublikowanych od stycznia 2010 do stycznia 2025 roku.

Kwalifikowały się badania z randomizacją i grupą kontrolną, badania interwencyjne bez randomizacji, prospektywne lub retrospektywne badania kohortowe i serie przypadków obejmujące co najmniej 3 dzieci z dowolnym typem mózgowego porażenia dziecięcego. Interwencjami mogły być produkty z pępowiny, mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) z dowolnego źródła, terapie komórkami ze szpiku kostnego lub podawane razem z nimi środki biologiczne, takie jak erytropoetyna (EPO) czy czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Badania musiały podawać wyniki dotyczące funkcji ruchowych (np. skali GMFM, Gross Motor Function Measure), wyniki poznawcze lub rozwojowe albo zdarzenia niepożądane. Wykluczono opisy przypadków, prace na zwierzętach i laboratoryjne, przeglądy, streszczenia konferencyjne oraz badania, które nie były dostępne w otwartym dostępie.

Trzech recenzentów przesiewało rekordy, a dwóch wyodrębniało dane. Badania z randomizacją oceniano narzędziem Cochrane RoB 2, a badania bez randomizacji narzędziem ROBINS-I. Wyniki zestawiono opisowo według klasy interwencji, budowy badania i dziedziny wyników (ruchowej, poznawczej i bezpieczeństwa).

Wyniki:

Wyszukiwanie dało 410 rekordów. Po usunięciu 176 duplikatów i 173 rekordów oznaczonych przez narzędzia automatyczne przesiano 61, 39 oceniono w pełnym tekście, a 18 włączono. Z 21 wykluczonych na etapie pełnego tekstu 12 usunięto, bo nie były dostępne w otwartym dostępie.

Wśród 18 badań było 10 badań z randomizacją i grupą kontrolną, trzy badania otwarte i pięć badań bez randomizacji. Pochodziły z Chin, Korei, Stanów Zjednoczonych, Iranu, Polski i Wietnamu i obejmowały od 15 do 107 dzieci każde. Wiek przy włączeniu podano jako od 6 miesięcy do 17 lat, większość dzieci miała spastyczne lub mieszane mózgowe porażenie dziecięce, a nasilenia choroby często nie opisano szczegółowo.

Według liczby dzieci 73,5% (799) otrzymało produkty z pępowiny, 20,3% (221) produkty ze szpiku kostnego, 1,8% (20) mieszany produkt z pępowiny lub szpiku kostnego, a 4,3% (47) G-CSF. Według liczby badań 13 stosowało produkty z pępowiny (w tym MSC z galarety Whartona), cztery autologiczne komórki ze szpiku kostnego (w tym komórki podobne do nerwowych komórek macierzystych uzyskane z MSC szpiku kostnego), a jedno G-CSF. Badane produkty obejmowały:

• Allogeniczną lub autologiczną krew pępowinową podawaną dożylnie, samą lub z EPO (kilka badań koreańskich i amerykańskich)
• MSC z pępowiny lub z krwi pępowinowej podawane dożylnie w czterech wlewach w dwóch badaniach chińskich, z których jedno stosowało stałą dawkę 5 × 10⁷ komórek na wlew
• Komórki jednojądrzaste krwi pępowinowej (jedna dokanałowa dawka 5 × 10⁶ na kg, Iran) oraz allogeniczną krew pępowinową podawaną dokanałowo w 4 do 8 wstrzyknięciach po 2 do 3 × 10⁷ komórek (retrospektywne badanie chińskie)
• MSC z galarety Whartona podawane przez nakłucie lędźwiowe w 4 do 8 dawkach (Chiny) lub jako allogeniczne wlewy (retrospektywne badanie polskie)
• MSC lub komórki jednojądrzaste ze szpiku kostnego podawane dokanałowo (Chiny, Iran, Wietnam), a w jednym amerykańskim badaniu naprzemiennym autologiczne komórki jednojądrzaste szpiku kostnego lub krwi pępowinowej w dawce 6 × 10⁶ komórek na kg
• Dożylny G-CSF w dawce 10 μg/kg przez 5 dni, a następnie ponowny wlew zmobilizowanych komórek krwi obwodowej (Korea)

Podanie dożylne stosowano w 10 badaniach, a dokanałowe w sześciu. Nieliczne stosowały drogi łączone lub inne. Siedem badań podawało jedną dawkę, a 11 dawki powtarzane w odstępach od tygodnia do miesiąca. Podawane dawki wynosiły od około 10⁶ do 10⁸ komórek na kg. Większość protokołów łączono z rehabilitacją, której treść i intensywność opisywano niespójnie.

Wyniki ruchowe i inne: Najbardziej konsekwentnie podawanym wynikiem była skala GMFM. Autorzy opisują umiarkowaną poprawę po produktach z pępowiny, zwłaszcza po samej krwi pępowinowej lub krwi pępowinowej z EPO, w kilku badaniach często przekraczającą minimalną klinicznie istotną różnicę. MSC z pępowiny dawały klinicznie istotną, ale nierówną poprawę, a produkty ze szpiku kostnego skromniejszą. W kilku badaniach z randomizacją poprawa GMFM była istotnie statystycznie większa niż w grupie kontrolnej (P<0,05), ale wielkości efektu i przedziały ufności podawano niespójnie, a przegląd nie podaje własnych liczb. Kilka badań z kontrolą placebo sugerowało, że większe dawki komórek i połączenia, takie jak krew pępowinowa z EPO, dawały lepsze wyniki niż pojedyncze leczenie lub placebo. W badaniu naprzemiennym z G-CSF badacze uznali, że poprawa mogła wynikać z samego G-CSF, bez udziału ponownie podanych komórek.

Bezpieczeństwo: Dane o bezpieczeństwie były dostępne dla prawie wszystkich badań. Częste działania niepożądane to przemijająca gorączka, ból głowy, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, łagodne infekcje dróg oddechowych, ból pleców i przemijający dyskomfort po wstrzyknięciu dokanałowym. Autorzy zauważają, że w protokołach dokanałowych opisywano więcej zdarzeń związanych z zabiegiem (ból głowy, ból pleców, drażliwość) niż w dożylnych, w których obserwowano głównie łagodne reakcje na wlew. Poważnych zdarzeń było niewiele. Obejmowały pojedyncze przypadki nasilenia napadów padaczkowych (jedno dziecko w badaniu polskim wymagało zmiany leków z powodu pogorszenia padaczki) i jeden zgon w koreańskim badaniu krwi pępowinowej, przypisany przyczynie niezwiązanej z leczeniem. W dostępnym, w większości krótkim okresie obserwacji nie opisano nowotworów związanych z leczeniem, reakcji na przeszczep ani powstawania tkanki ektopowej.

Ryzyko błędu systematycznego: 10 badań z randomizacją oceniono jako obarczone niskim do umiarkowanego ryzykiem w głównych domenach, przy czym utajnienie przydziału i zaślepienie były czasem niejasne. Badania otwarte i obserwacyjne były obarczone większym ryzykiem zakłócenia i błędu wykonania. Oceny poszczególnych badań podano tylko na rycinie i w tabelach uzupełniających.

Wnioski:

Autorzy stwierdzają, że metody regeneracyjne pokazują obiecującą poprawę funkcjonalną i uspokajające bezpieczeństwo krótkoterminowe, zwłaszcza w przypadku terapii z pępowiny. Zmienna jakość badań i ograniczone dane długoterminowe nie pozwalają na zalecenia co do najlepszego rodzaju komórek, dawki ani drogi podania. Piszą, że terapie te należy uważać za eksperymentalne i ograniczyć do dobrze zaplanowanych badań klinicznych, że wyniki nie uzasadniają rutynowego stosowania klinicznego i że terapie te należy traktować jako uzupełnienie rehabilitacji, a nie jej zastępstwo.

Autorzy wymieniają następujące ograniczenia: wykluczenie badań niedostępnych w otwartym dostępie, brak metaanalizy, a więc brak łącznych wielkości efektu, znaczną heterogeniczność między badaniami, brak formalnej oceny błędu publikacji, małe próby, częste badania bez randomizacji, niepełne zaślepienie nawet w lepszych badaniach oraz wybiórcze raportowanie wyników przy różnym przypisywaniu zdarzeń niepożądanych.

Z pełnego tekstu wynikają następujące ograniczenia:

• Wykluczenie badań niedostępnych w otwartym dostępie usunęło 12 z 21 badań wykluczonych na etapie pełnego tekstu, więcej niż jakikolwiek inny powód, więc dobór badań zależy częściowo od modelu publikacji, a nie od jakości badania.
• Opisowe zestawienie nie podaje liczb dla poprawy ruchowej, więc stwierdzeń takich jak „umiarkowana poprawa” i „przekraczająca” klinicznie istotną różnicę nie da się sprawdzić na podstawie samego przeglądu.
• Badania otwarte i niekontrolowane opisano obok badań z randomizacją, a sami autorzy zauważają, że rehabilitacja, zaangażowanie opiekunów i regresja do średniej mogły zawyżyć wyniki niekontrolowane.
• Tekst zawiera wewnętrzne niespójności. Streszczenie podaje 73% jako udział interwencji, a wyniki 73,5% jako udział pacjentów. W jednym zdaniu napisano, że 53% uczestników ośmiu badań otrzymało MSC pochodzenia „area under the curve (AUC)”, co wygląda na błąd, a większość przytoczonych badań stosowała krew pępowinową, a nie MSC. Tekst opisuje też 22 dodatkowe rekordy znalezione w rejestrach badań, a diagram przepływu pokazuje 22 rekordy wykluczone na etapie przesiewu. Badanie z Karoliny Północnej z 2017 roku z autologiczną krwią pępowinową (Sun i wsp.) oznaczono w tabeli jako badanie allogenicznej krwi pępowinowej, a podany zakres lat publikacji (2012 do 2025) i zakres wieku (od 6 miesięcy) nie zgadzają się z tabelą, w której najwcześniejsze badania pochodzą z 2013 roku, a jedno badanie włączało dzieci od pierwszego miesiąca życia.
• Koreańskie otwarte badanie przedłużone włączono jako osobne badanie, choć jego uczestnicy pochodzili z jednego z włączonych badań z randomizacją.
• Włączone badania opublikowano do 2025 roku, a wyszukiwanie zakończono w styczniu 2025 roku, więc kilka nowych badań i metaanaliz nie zostało uwzględnionych.

Przegląd nie był finansowany, a autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów. Jedno z włączonych badań z randomizacją (Gu i wsp., 2020) stosowało MSC z pępowiny dostarczone przez Shenzhen Beike Biotechnology.

Informacje dodatkowe:

Mózgowe porażenie dziecięce wynika z niepostępującego uszkodzenia rozwijającego się mózgu i jest główną przyczyną niepełnosprawności fizycznej u dzieci. Obecne leczenie skupia się na spastyczności, korekcji układu kostnego i rehabilitacji, które nie mogą odwrócić pierwotnego uszkodzenia.

Autorzy sugerują, że większość protokołów działa przez nakładające się mechanizmy: modulację stanu zapalnego, ochronę neuronów oraz wspieranie wzrostu aksonów, plastyczności synaptycznej i własnej naprawy mózgu, a nie rzeczywiste zastępowanie utraconych komórek. Uważają, że zgadza się to z opisywaną poprawą funkcjonalną przy braku wyraźnych dowodów regeneracji strukturalnej w większości badań. Ich zdaniem droga podania wpływa głównie na to, dokąd trafiają komórki i ile z nich dociera do układu nerwowego, a nie na sposób ich działania, choć zauważają, że bezpośrednich dowodów na to w mózgowym porażeniu dziecięcym jest niewiele.