PRIUM-Cell: program wewnątrzmacicznej naprawy przepukliny oponowo-rdzeniowej z użyciem mezenchymalnych komórek zrębu

Najważniejsze punkty i wnioski:

Ta praca jest protokołem badania, a nie raportem z wynikami. Opisuje PRIUM-Cell, planowane badanie kliniczne w szpitalu Armand-Trousseau w Paryżu, w którym do standardowej otwartej operacji płodowej rozszczepu kręgosłupa (przepukliny oponowo-rdzeniowej) zostanie dodana łatka z mezenchymalnymi komórkami zrębu z pępowiny od dawców. Łatkę układa się bezpośrednio na odsłoniętym rdzeniu kręgowym dziecka przed zamknięciem wady, między 23. a 26. tygodniem ciąży. Oryginalny artykuł jest w języku francuskim, ze streszczeniem w języku angielskim.

W chwili pisania pracy nie leczono jeszcze żadnej pacjentki, więc nie zawiera ona danych o bezpieczeństwie ani skuteczności u ludzi. Uzasadnienie badania opiera się na własnych eksperymentach zespołu na płodach jagniąt, u których łatka poprawiła ruch i trzymanie moczu, oraz na danych o bezpieczeństwie komórek mezenchymalnych stosowanych w innych chorobach. Badanie jest małe (13 ciąż), nie ma grupy kontrolnej, a jego głównym celem jest wykazanie, że łatkę można bezpiecznie zastosować. Ma rozstrzygnąć, czy warto prowadzić większe badanie, a nie udowodnić, że leczenie działa.

Cel:

Ocena, czy łatkę z allogenicznymi (od dawców) mezenchymalnymi komórkami zrębu z pępowiny (UC-MSC) można zastosować podczas otwartej operacji płodowej przepukliny oponowo-rdzeniowej i czy jest ona bezpieczna dla noworodka. Celami dodatkowymi są bezpieczeństwo dla matki i dla dziecka do 36. miesiąca życia oraz wczesne oznaki korzyści dla dziecka do 36. miesiąca życia.

Metody:

Praca wyjaśnia uzasadnienie badania. Od 2011 roku wiadomo, że operacja płodowa rozszczepu kręgosłupa poprawia wyniki w porównaniu z operacją po urodzeniu, z zyskiem jednego do dwóch poziomów ruchowych u 40% dzieci i o połowę mniejszym ryzykiem wodogłowia wymagającego leczenia. Korzyść jest częściowa: tylko 71% operowanych dzieci chodzi samodzielnie, a 62% nadal wymaga codziennego cewnikowania pęcherza. Zespół opracował więc łatkę z komórkami, która ma poprawić naprawę rdzenia kręgowego podczas operacji.

Przez osiem lat zespół testował w owczym modelu rozszczepu kręgosłupa łatki z komórek z pępowin owiec, a później z ludzkich pępowin. Z komórkami owczymi opisano wyraźnie lepszą funkcję ruchową i funkcję dróg moczowych, lepsze zachowanie tkanki rdzenia kręgowego i komórek nerwowych oraz mniej blizn między rdzeniem a skórą. Z komórkami ludzkimi u owiec korzyść ruchowa była mniejsza. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u matek, płodów ani noworodków, komórki nie przemieszczały się poza łatkę, a 53 dni po operacji nie znaleziono komórek w rdzeniu kręgowym. Autorzy rozumieją to ostatnie tak, że komórki nie przekształcają się w komórki nerwowe i prawdopodobnie działają poprzez uwalnianie czynników ochronnych i przeciwbliznowych. W laboratorium komórki wydzielały czynniki takie jak BDNF, NGF, galektyna-1, MFG-E8 i HGF.

Wyniki:

Jako protokół praca opisuje plany, a nie wyniki.

Schemat: Jednoośrodkowe, otwarte, nieporównawcze, prospektywne badanie fazy I/II o jednoetapowym schemacie A’Hern. Nie ma grupy kontrolnej ani zaślepienia.

Kto może wziąć udział: Dorosłe kobiety w ciąży objęte ubezpieczeniem zdrowotnym we Francji, mówiące po francusku, z pojedynczym płodem z przepukliną oponowo-rdzeniową lub rozszczepem rdzenia (myeloschisis, płaska postać otwartego rozszczepu kręgosłupa), którego górny poziom leży między pierwszym kręgiem piersiowym (T1) a pierwszym kręgiem krzyżowym (S1), z malformacją Chiariego typu 2, przed 26. tygodniem ciąży i bez innych wad ani nieprawidłowości genetycznych. Wykluczenia obejmują ciążę bliźniaczą lub mnogą, wysokie ryzyko porodu przedwczesnego (na przykład szyjkę macicy krótszą niż 25 mm lub wcześniejszy poród przedwczesny), wcześniejszą bliznę na trzonie macicy, łożysko przodujące, wskaźnik masy ciała powyżej 35, wadę macicy, nieprawidłowe zagięcie kręgosłupa płodu, przeciwwskazania do znieczulenia ogólnego oraz zakażenie HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

Liczba pacjentek: 13 ciąż.

Produkt komórkowy i dawka: Łatka z 17 milionami allogenicznych UC-MSC na półsztywnym rusztowaniu (materiału rusztowania nie opisano w tej pracy), wytwarzana zgodnie ze standardami Dobrej Praktyki Wytwarzania przez ośrodek terapii komórkowej i genowej Centre MEARY paryskich szpitali publicznych (AP-HP). Liczbę komórek wybrano na podstawie prac zespołu na zwierzętach.

Termin i zabieg: Łatkę nakłada się na cały odsłonięty rdzeń kręgowy płodu podczas standardowej w tym ośrodku otwartej operacji płodowej w 23. do 26. tygodniu, a następnie nad nią zamyka się wadę dwiema warstwami. Matki pozostają w szpitalu przez 7 dni ścisłej obserwacji, a potem są badane co tydzień do porodu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Złożona miara sukcesu. Cała łatka musi zostać nałożona i wada zamknięta nad nią, a dziecko nie może mieć powikłań przy urodzeniu, czyli musi mieć zagojoną bliznę bez zakażenia rany i bez wycieku płynu mózgowo-rdzeniowego. Badanie zostanie uznane za warte kontynuacji, jeśli co najmniej 8 z 13 zabiegów zakończy się sukcesem. Progi to 30% skuteczności, poniżej którego technikę uznaje się za niewystarczająco skuteczną, oraz 70% jako cel.

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Powikłania u matki podczas operacji, ciąży, porodu i po porodzie (na przykład krwawienie wymagające transfuzji, przedwczesne pęknięcie błon płodowych przed 37. tygodniem, zakażenie wewnątrzmaciczne, stan przedrzucawkowy).
• Bezpieczeństwo noworodka: poród przed 37. tygodniem i poważne powikłania wcześniactwa oraz badania w kierunku guzów w 8. tygodniu życia (badanie kliniczne, USG przezciemiączkowe i rezonans magnetyczny mózgu) i w 36. miesiącu (badanie i rezonans magnetyczny mózgu).
• Skuteczność w 8. tygodniu: rezonans magnetyczny lub USG mózgu i kręgosłupa (wielkość komór, malformacja Chiariego, zespół uwięzionego rdzenia, jamistość rdzenia), poziom ruchowy w porównaniu z poziomem stwierdzonym przed urodzeniem, strumień moczu i rytm wypróżnień.
• Skuteczność w 36. miesiącu: rezonans magnetyczny, potrzeba zastawki lub ponownej operacji kręgosłupa, chodzenie (samodzielnie, w ortezach lub na wózku), USG dróg moczowych, badanie urodynamiczne, zakażenia dróg moczowych, potrzeba cewnikowania lub leków na pęcherz, zaparcia, środki przeczyszczające, lewatywy i pieluchy, test rozwojowy Bayley-4 oraz to, czy dziecko zaczęło chodzić do przedszkola.

Finansowanie i status: Finansowane przez francuski krajowy szpitalny program badań klinicznych (PHRC national 2023, projekt PHRC-23-0079). Praca nie podaje numeru rejestracji badania, daty rozpoczęcia ani statusu zezwoleń regulacyjnych i nie przedstawia wyników pacjentów.

Wnioski:

Autorzy mają nadzieję, że łatka poprawi naprawę rdzenia kręgowego, a wraz z nią wyniki ruchowe i dotyczące pęcherza u ludzkich dzieci, tak jak u owiec. Jeśli wyniki będą pozytywne, planują ogólnoeuropejskie badanie fazy III, wersję dla operacji małoinwazyjnej (fetoskopowej) i być może inne operacje rdzenia kręgowego u dzieci i dorosłych.

Potrzebna jest pewna ostrożność. Wszystko, co mówi się o korzyściach, pochodzi z badań na zwierzętach, a z komórkami ludzkimi korzyść u owiec była mniejsza niż z komórkami owczymi. Badanie obejmie 13 dzieci bez grupy kontrolnej, więc każde późniejsze twierdzenie o lepszej funkcji będzie trudno oddzielić od znanego efektu samej operacji płodowej. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczy głównie sukcesu chirurgicznego i bezpieczeństwa, a nie poprawy funkcji. Autorzy piszą, że poszukiwanie guzów jest wyborem „teoretycznym”, ponieważ nie spodziewają się szkód, ale próba 13 osób pozwala wykryć jedynie częste problemy. Praca pomija też niektóre praktyczne szczegóły, takie jak materiał rusztowania i dane rejestracyjne.

Informacje dodatkowe:

Zespół szpitala Armand-Trousseau (AP-HP, Sorbonne University) prowadzi francuskie referencyjne centrum chorób rzadkich dla rozszczepu kręgosłupa i wcześniej prowadził badania chirurgii płodowej PRIUM (NCT01983345) i PRIUM 2 (NCT04770805). Kierowane są do niego jedna lub dwie pacjentki tygodniowo. We Francji ponad 90% przypadków rozpoznaje się przed urodzeniem, a 78 do 90% takich ciąż kończy się, w zależności od regionu, przerwaniem ze wskazań medycznych.

Na poparcie bezpieczeństwa autorzy cytują metaanalizę 55 badań z randomizacją (2696 pacjentów) dotyczących komórek mezenchymalnych podawanych do krwiobiegu, w której przemijająca gorączka była jedynym działaniem niepożądanym związanym z komórkami, oraz metaanalizę z 2024 roku 9 badań z randomizacją (540 dorosłych) dotyczących komórek wstrzykiwanych do płynu mózgowo-rdzeniowego, która nie wykazała poważnych działań niepożądanych. Żadna nie dotyczyła ciąży ani leczenia płodu. Autorzy zaznaczają, że jedynym innym zespołem prowadzącym takie prace jest grupa Diany Farmer z UC Davis, która stosuje komórki mezenchymalne z łożyska z wczesnej ciąży i w 2021 roku rozpoczęła badanie CuRe (NCT04652908). W chwili pisania jego wyniki nie były jeszcze opublikowane.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów. Kilkoro z nich opublikowało wcześniejsze badania na owcach, na których opiera się to badanie.