Terapia mezenchymalnymi komórkami macierzystymi w ataksji móżdżkowej: od laboratorium do pacjenta

Najważniejsze punkty i wnioski:

To przegląd narracyjny koreańskiego zespołu uniwersyteckiego, który od kilku lat bada ludzkie mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) w mysich modelach ataksji móżdżkowej. Omawia ich badania na zwierzętach, nieliczne badania u ludzi i jedyny produkt MSC w ataksji, który doszedł do badania z kontrolą placebo.

Przegląd przedstawia trzy główne tezy. Proponowana korzyść z MSC polega na ochronie, a komórki nie mają zastępować utraconych komórek Purkinjego. Autorzy uważają, że komórki od dawcy są lepsze niż własne komórki pacjenta, opierając się na wyniku laboratoryjnym dotyczącym MSC pacjentów z ataksją. Stwierdzają też, że dowody u ludzi są nadal skąpe. Większość omówionych badań na zwierzętach to prace samych autorów. Najbardziej pozytywne wyniki kliniczne, które przytaczają, pochodzą z prezentacji firmy na konferencji i z wpisów w rejestrach badań. Autorzy nie powołują się przy nich na żadną recenzowaną publikację.

Cel:

Ocenić dowody przedkliniczne i kliniczne dotyczące terapii MSC w ataksji móżdżkowej o różnych przyczynach, opisać wspólny mechanizm i zaproponować plan przyszłych badań.

Metody:

Autorzy przeszukali PubMed/MEDLINE, Embase i Cochrane Library za lata 2000 do 2026, łącząc terminy dotyczące MSC z hasłami „cerebellar ataxia”, „spinocerebellar ataxia”, „Purkinje cell” i „stem cell therapy”. Nie podano liczby przejrzanych rekordów, oceny jakości ani analizy zbiorczej, więc mimo słowa „systematyczny” w metodach jest to przegląd narracyjny. Autorzy przyznają, że nie objęli zwierzęcych modeli ataksji o podłożu immunologicznym (np. z przeciwciałami anty-GAD65) ani ataksji Friedreicha.

Wyniki:

Trzy modele mysie (wszystkie przedkliniczne):

• W modelu zapalnym do móżdżku wstrzyknięto LPS. Ludzkie MSC od dawcy podane trzy dni później poprawiły w ciągu czterech tygodni wyniki w teście rotarod. Utrata komórek Purkinjego wynosiła około 15% zamiast około 40%, TNF-alfa i IL-1 beta spadły, a czynnik TSG-6 wytwarzany przez MSC mniej więcej się podwoił.
• W modelu toksycznym/rozwojowym nowo narodzonym myszom podawano lek przeciwnowotworowy cytarabinę. MSC podane dorosłym myszom z utrwalonymi deficytami poprawiły w ciągu 12 tygodni wyniki w teście rotarod i w teście otwartego pola. BDNF i GDNF wzrosły 1,1- do 2,4-krotnie w samym móżdżku gospodarza, co autorzy nazywają „przeprogramowaniem tkanki gospodarza”.
• W modelu genetycznym (myszy transgeniczne SCA2) MSC zaczęto podawać dopiero po pojawieniu się objawów, a pogorszenie w teście rotarod było spowolnione do 50. tygodnia życia. Przegląd podaje, że leczone myszy zachowały około 70% funkcji wyjściowej wobec 35 do 40% w grupie kontrolnej. Oryginalna praca, którą streściliśmy osobno, podaje czasy w teście rotarod 311 sekund (leczone) i 206 sekund (nieleczone) w 50. tygodniu, przy 345 sekundach na początku. Kierunek jest ten sam, ale odsetki z przeglądu nie zgadzają się dokładnie ze źródłem.

Komórki pacjenta a komórki od dawcy: badanie tego samego zespołu z 2020 roku wykazało, że MSC pobrane od osób z ataksją móżdżkową wydzielały wyraźnie mniej FSTL1, TGFB1, IGFBP3 i GAS6 niż MSC od zdrowych dawców w podobnym wieku, choć przechodziły standardowe testy tożsamości. Autorzy przemawiają na tej podstawie za komórkami allogenicznymi (od dawcy) i badaniem siły działania każdej partii. Ich wyjaśnienie, zmiany epigenetyczne wywołane przewlekłym stanem zapalnym, przedstawiają jako prawdopodobne, ale nie zostało ono wykazane.

Dowody u ludzi:

• Jeden opis przypadku (Ko 2021) dotyczy 60-letniego mężczyzny ze sporadyczną ataksją o początku w dorosłości, który otrzymał dokanałowo MSC ze szpiku kostnego od dawcy, 3 × 10⁷ komórek na wlew, w trzech cyklach co cztery miesiące. Wynik SARA zmienił się z 14 na 10 po sześciu miesiącach, a po dwunastu miesiącach wynosił 12. Jedynym niekorzystnym wynikiem był łagodny, przemijający wzrost liczby białych krwinek w PMR, który ustąpił w ciągu 7 dni. Autorzy stwierdzają, że nie da się wykluczyć efektu placebo, naturalnych wahań ani błędu obserwatora.
• Stemchymal to allogeniczny produkt MSC z tkanki tłuszczowej podawany dożylnie. Według przeglądu badanie fazy II z randomizacją, podwójnie ślepe i z kontrolą placebo na Tajwanie (NCT02540655) obejmowało trzy wlewy w ciągu 12 miesięcy u pacjentów z SCA3 z wynikiem SARA 9 lub wyższym i opisało stabilizację w skali SARA i funkcjonalnej SARA, z poprawą funkcjonalnej SARA o około 1,3 punktu po 12 miesiącach. Nieleczona SCA3 pogarsza się zwykle o 1,4 do 1,6 punktu SARA rocznie. Japońskie badanie fazy II w SCA3 i SCA6 opisano jako zgodne z tymi wynikami, a w USA zarejestrowano badanie fazy IIb (NCT06397274). Wyniki te przytoczono z prezentacji na kongresie w kwietniu 2025 roku. Nie wskazano publikacji w czasopiśmie.
• Wcześniejsze badania otwarte to Tsai 2017 (sześciu pacjentów z SCA3 i jeden z MSA-C, jedna dawka dożylna MSC z tkanki tłuszczowej, tolerowana przez 12 miesięcy) oraz Jin 2013 (16 pacjentów z genetycznie potwierdzoną SCA, MSC z pępowiny, poprawa w skali ICARS i skali równowagi Berg).
• Dwie metaanalizy doszły do ostrożnych wniosków. Bhartiya 2023 połączyła 3 badania z 47 pacjentami i znalazła nieistotny trend w kierunku poprawy. Appelt 2021 nie znalazła istotnej statystycznie poprawy funkcjonalnej.
• Żadne badanie nie opisało poważnego zdarzenia niepożądanego związanego z MSC, tkanki ektopowej ani powstania guza.

Inne terapie komórkowe: nerwowe komórki macierzyste mogłyby teoretycznie zastępować neurony, ale wiążą się z większym ryzykiem produkcyjnym, immunologicznym i nowotworowym. Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych w ataksji-teleangiektazji naprawia układ odpornościowy, ale nie spowalnia pogorszenia neurologicznego. W ataksji Friedreicha autorzy uważają za bardziej logiczne krwiotwórcze komórki macierzyste z korektą genetyczną, bo MSC nie uzupełniają brakującej frataksyny.

Wnioski:

Autorzy stwierdzają, że MSC działają na wspólne dalsze uszkodzenia (stan zapalny i utratę wsparcia czynników wzrostu) i że dziedzina powinna przejść do badań z kontrolą placebo. Wymieniają następujące otwarte problemy:

• Powtarzane dokanałowe wlewy komórek od dawcy niosą teoretyczne ryzyko uczulenia układu odpornościowego. Autorzy chcą, by przeciwciała swoiste dla dawcy monitorować dłużej niż 12 miesięcy.
• Źródło komórek wpływa na produkt. MSC ze szpiku kostnego, tkanki tłuszczowej i pępowiny wydzielają różne mieszaniny substancji, a dawcy różnią się między sobą.
• Dawka, odstępy i droga podania w ataksji nie są ustalone. Podanie dokanałowe ma doprowadzać więcej komórek do tylnej części mózgu niż podanie dożylne, ale nie ma bezpośredniego porównania.
• Wstrzyknięte MSC przeżywają tylko krótko. Można je wykryć przez 1 do 4 tygodni, a po 4 do 8 tygodniach w większości znikają.
• Nie ma danych o bezpieczeństwie w ataksji powyżej 12 miesięcy.

Proponują badanie fazy I/IIa z udziałem 20 do 30 pacjentów (SARA od 8 do 20, 12 miesięcy) oraz badanie fazy III z udziałem 80 do 120 pacjentów na ramię przez 18 miesięcy, zaplanowane tak, by wykryć różnicę 2,4 punktu SARA.

Praca zawiera jedną niespójność. We wnioskach napisano, że dowody kliniczne „obejmują obecnie jeden niekontrolowany opis przypadku”, a w tym samym akapicie wyniki Stemchymal nazwano najmocniejszymi dostępnymi dowodami z badań kontrolowanych.

Informacje dodatkowe:

Ataksja móżdżkowa dotyczy około 26 na 100 000 osób i obejmuje ponad 50 podtypów ataksji rdzeniowo-móżdżkowej. Mechanizm opisany w przeglądzie to sygnalizacja chemiczna. MSC uwalniają prostaglandynę E2 i TSG-6, które przestawiają mikroglej (komórki odpornościowe mózgu) ze stanu atakującego w stan wyciszający, oraz czynniki wzrostu (BDNF, GDNF, IGF-1), które wspierają komórki Purkinjego i komórki ziarniste. Przekształcanie się MSC w neurony zachodzi w znikomym stopniu. Ponieważ komórki znikają w ciągu tygodni, autorzy proponują model „uderz i uciekaj” (hit-and-run), w którym krótka ekspozycja uruchamia dłużej trwające zmiany ochronne w tkance gospodarza. Ten model pozostaje hipotezą.