Utrzymanie synergistycznego działania terapii skojarzonej komórkami krwi pępowinowej i erytropoetyną po dodatkowym wlewie krwi pępowinowej u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym: roczne otwarte badanie przedłużone badania z randomizacją i kontrolą placebo

Najważniejsze punkty i wnioski:

Rodziny często pytają, czy drugi wlew coś dodaje do pierwszego. To koreańskie badanie jest jednym z bardzo nielicznych, które mają dane na ten temat. Wszystkim dzieciom, które ukończyły badanie z randomizacją i kontrolą placebo z allogeniczną krwią pępowinową (UCB), z erytropoetyną (EPO) lub bez niej, zaproponowano jeden dodatkowy, otwarty wlew krwi pępowinowej 15 miesięcy po pierwszym leczeniu i obserwowano je przez kolejny rok. Można więc porównać dzieci, które otrzymały krew pępowinową dwa razy, z dziećmi, które otrzymały ją raz.

Autorzy sami nazywają swój wynik „rozczarowującym”. Poprawa w roku przedłużenia była znacznie mniejsza niż w pierwszym roku badania (1,55 wobec 5,75 punktu GMFM-66; 1,97 wobec 5,69 u dzieci, które za każdym razem otrzymały samą krew pępowinową), a druga dawka nie dała istotnie lepszych wyników niż pojedyncza. Ponieważ w przedłużeniu leczono każde dziecko, nie było nieleczonej grupy porównawczej. Dane sugerują jednak, że wiek i dawka komórek wpływają na odpowiedź, a krew pępowinowa w połączeniu z EPO może mieć trwałą przewagę u dzieci z ciężką niepełnosprawnością.

Cel:

Sprawdzić, czy łączne działanie krwi pępowinowej i EPO obserwowane w pierwotnym badaniu utrzymuje się przez dwa lata i czy dodatkowy wlew przynosi dodatkową korzyść.

Metody:

Było to roczne otwarte badanie przedłużone podwójnie zaślepionego badania z randomizacją i kontrolą placebo w CHA Bundang Medical Center w Korei Południowej (NCT03130816).

Pierwotne grupy to (A) UCB z EPO, (B) UCB z placebo EPO, (C) placebo UCB z EPO i (D) podwójne placebo. Te oznaczenia zachowano w analizie, a przydział pozostał utajony, dopóki ostatnie dziecko nie otrzymało drugiego wlewu.

Zaproszono wszystkie dzieci z pierwszego badania. Musiała być dostępna jednostka allogeniczna zgodna pod względem grupy krwi, zawierająca co najmniej 2 × 10⁷ komórek jądrzastych ogółem (TNC) na kg i zgodna w co najmniej 3 z 6 loci HLA. Wykluczano między innymi dzieci z zachłystowym zapaleniem płuc, chorobą genetyczną, koagulopatią, padaczką lekooporną, nadciśnieniem, zaburzeniami czynności wątroby lub nerek i nowotworem złośliwym.

Leczenie: W 15. miesiącu (T15) każde dziecko otrzymało jeden dożylny wlew allogenicznej krwi pępowinowej z banku krwi pępowinowej CHA, płukanej tuż przed użyciem w celu usunięcia krioprotektantu, z chlorfenaminą podaną godzinę wcześniej. Przez 10 dni, od 2 dni przed do 7 dni po wlewie, podawano doustnie cyklosporynę w dawce 7 mg/kg dwa razy na dobę. Tym razem nie podawano EPO. Wszystkie dzieci kontynuowały rehabilitację.

GMFM-66, skalę Gross Motor Performance Measure (GMPM) i skale Bayley Scales of Infant Development II (BSID-II) oceniano w T15 oraz 3, 6 i 12 miesięcy później (T18, T21, T27). Podgrupy wyznaczono według nasilenia choroby (GMFCS I do III wobec IV do V) i według dawki powyżej lub poniżej mediany.

Wyniki:

Z 88 dzieci, które ukończyły pierwsze badanie, 76 dołączyło do przedłużenia, a 69 przeanalizowano (16, 19, 16 i 18 w grupach A do D). Siedmioro przestało przychodzić na wizyty. Średni wiek wynosił 4,29 roku (od 1,9 do 7,5), a 41 z 69 dzieci było na poziomie IV lub V GMFCS. W grupie D było istotnie więcej dzieci z ciężką niepełnosprawnością (16 z 18, p = 0,045). Średnia dawka wynosiła 4,4 × 10⁷ TNC na kg, mniej niż w pierwszym badaniu (4,8 do 5,0 × 10⁷).

Bezpieczeństwo:

• Cztery zdarzenia niepożądane u dwojga dzieci uznano za możliwie związane z leczeniem. Jedno dziecko miało w czasie wlewu kaszel i nudności, które ustąpiły w ciągu kilku minut po podaniu leku przeciwhistaminowego. U drugiego, które niedawno przeszło infekcję dróg oddechowych, następnego dnia wystąpiły gorączka i odoskrzelowe zapalenie płuc. Dziecko wyzdrowiało po czterech dniach antybiotykoterapii.
• U pięciorga dzieci wystąpiło jedenaście poważnych zdarzeń niepożądanych, wszystkie co najmniej miesiąc po leczeniu i wszystkie uznane za mało prawdopodobnie związane z leczeniem. Najczęstsze były napady padaczkowe (sześć zdarzeń u czworga dzieci, w tym trzy drgawki gorączkowe). Jeden chłopiec miał pierwszy w życiu napad, a jego EEG już przed wlewem wykazywało zapis typowy dla napadów częściowych.

Wyniki ruchowe: Cała grupa dzieci poprawiła się w roku przedłużenia we wszystkich pomiarach. Poprawa GMFM-66 od T15 do T27 wyniosła jednak 1,55 punktu, wobec 5,75 punktu w pierwszym roku badania (p poniżej 0,05). Grupa B za każdym razem otrzymywała samą krew pępowinową i za pierwszym razem zyskała 5,69 punktu, a za drugim 1,97. Grupy C i D, które otrzymały krew pępowinową po raz pierwszy, ale miały już ponad 4 lata, zyskały tylko 1,22 i 1,05 punktu.

Dzieci, które otrzymały krew pępowinową dwa razy (grupy A i B), miały tendencję do większej poprawy GMFM-66 niż te, które otrzymały ją raz (C i D), ale różnica nie była istotna i nie stwierdzono różnic między czterema grupami po 3, 6 ani 12 miesiącach.

Wśród 41 dzieci na poziomie IV lub V GMFCS grupa A (UCB z EPO, potem ponownie UCB) poprawiła się w GMPM istotnie bardziej niż grupa D, licząc od pierwszego pomiaru wyjściowego do T27 (p poniżej 0,05). W tej podgrupie grupa A liczyła tylko 8 dzieci.

Dawka: Dzieci, które otrzymały co najmniej 4,4 × 10⁷ TNC na kg (n = 35), poprawiły się bardziej niż te, które otrzymały mniej (n = 34), w GMFM-66 i skali motorycznej BSID-II po 6 i 12 miesiącach oraz w skali umysłowej BSID-II przez cały okres (p poniżej 0,05). Dawka korelowała ze zmianą wyniku w skali umysłowej w ciągu roku (r = 0,536).

Wnioski:

Autorzy stwierdzają, że połączenie krwi pępowinowej z EPO może być skuteczniejsze, że ta przewaga może utrzymywać się przez dwa lata u dzieci z ciężkim upośledzeniem i że większa liczba komórek prowadzi do lepszych wyników. Wbrew ich hipotezie powtórna dawka nie dała istotnej korzyści skumulowanej. Uważają, że 15-miesięczna przerwa była zbyt długa, i zauważają, że w innych badaniach z powtarzanymi dawkami odstępy wynosiły od kilku dni do kilku tygodni.

Słabą odpowiedź w drugim roku wyjaśniają głównie wiekiem. Dzieci na poziomie V GMFCS osiągają 90% oczekiwanej sprawności ruchowej w wieku około 2 lat i 5 miesięcy, a dzieci na poziomie IV w wieku około 3 lat i 2 miesięcy. Średni wiek w tej grupie wynosił 4,3 roku.

Autorzy wymieniają kilka ograniczeń. Przedłużenie nie miało nieleczonej grupy kontrolnej, więc poprawy nie da się wyraźnie oddzielić od normalnego rozwoju. Grupy różniły się wyjściową sprawnością. Skala BSID-II miała efekt sufitowy (czworo dzieci osiągnęło maksymalny wynik w skali umysłowej). Teza ze streszczenia, że terapia skojarzona jest „skuteczniejsza”, opiera się na porównaniu GMPM w podgrupie dzieci z ciężką niepełnosprawnością. Analiza całej grupy nie wykazała różnic między grupami.

Informacje dodatkowe:

Erytropoetyna działa neuroprotekcyjnie w modelach laboratoryjnych. U nowo narodzonych myszy z uszkodzeniem mózgu wywołanym niedotlenieniem komórki krwi pępowinowej razem z EPO ograniczały obumieranie komórek bardziej niż każde z nich osobno. W pierwotnym badaniu podawano 500 j.m./kg dożylnie dwie godziny przed krwią pępowinową, a następnie pięć dawek podskórnie co trzy dni.

W tym protokole częściowo zgodną w HLA krew pępowinową od niespokrewnionego dawcy podaje się razem z 10-dniowym leczeniem cyklosporyną, lekiem immunosupresyjnym. Autorzy oceniają ten schemat jako ogólnie bezpieczny, ale wiążą jedyny przypadek zapalenia płuc z osłabieniem odporności przez cyklosporynę u dziecka, które dopiero co wyszło z przeziębienia.