Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność ogólnoustrojowej terapii komórkowej DT-DEC01 u niechodzących pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a: 24-miesięczna ocena kliniczna

Najważniejsze punkty i wnioski:

Praca opisuje trzech niechodzących chłopców z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) w Polsce, z których każdy dostał jedną dawkę DT-DEC01, spersonalizowanego produktu wytworzonego przez połączenie własnych komórek mięśniowych chłopca z komórkami mięśniowymi zdrowego krewnego. Komórki wlano do kości w znieczuleniu ogólnym. W ciągu od 12 do 24 miesięcy nie zarejestrowano zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, a autorzy opisują poprawę funkcji ramienia, chwytu, testów oddechowych i USG serca.

Włączamy ją, bo jest to jedno z nielicznych ostatnich doniesień klinicznych o terapii opartej na mioblastach w DMD i rodziny się na nią natkną. Wyniki wymagają dużej ostrożności. Badanie miało trzech pacjentów, nie miało grupy kontrolnej ani zaślepienia. Sfinansowała je firma będąca właścicielem produktu, a każdy autor jest albo udziałowcem, albo pracownikiem, albo dostał wynagrodzenie za pracę przy badaniu. Praca nie podaje numeru rejestracji badania. Niezależny przegląd opublikowany dwa miesiące wcześniej (Łoboda i Dulak, również streszczony na tej stronie) wskazuje to podejście jako naukowo nieuzasadnione. Zarówno typ komórek, jak i droga podania różnią się od wszystkiego, czego używa nasza klinika.

Cel:

Ocena bezpieczeństwa i eksploracyjnej skuteczności pojedynczej ogólnoustrojowej dawki DT-DEC01 podanej do kości u niechodzących pacjentów z DMD w okresie do 24 miesięcy.

Metody:

Było to jednoośrodkowe, otwarte badanie pilotażowe w Poznaniu, zatwierdzone przez lokalną komisję bioetyczną (zgoda 46/2019). Pod pozycją “Clinical Trial Number” praca podaje “Not applicable”.

Kwalifikacja wymagała wieku od 5 do 18 lat, genetycznie potwierdzonej DMD i dowodów postępującego pogarszania sprawności ruchowej. Obecna terapia immunosupresyjna albo niedawny udział w innym badaniu leku powodowały wykluczenie. Troje włączonych chłopców to:

• Pacjent 1: 15 lat, delecja eksonów od 48 do 50, dawka 2 miliony komórek na kg
• Pacjent 2: 11 lat, delecja eksonu 52, dawka 4 miliony komórek na kg
• Pacjent 3: 16 lat, mutacja nonsensowna, dawka 6 milionów komórek na kg

Praca nie mówi, czy chłopcy przyjmowali kortykosteroidy albo leki na serce ani czy zmieniono je w czasie obserwacji.

Aby wytworzyć produkt, pobrano biopsje mięśni od chłopca i od zdrowego spokrewnionego dawcy, którego przebadano na podstawie wywiadu i badań krwi w kierunku zakażeń. Mioblasty od każdego hodowano, łączono w laboratorium za pomocą glikolu polietylenowego, sortowano cytometrią przepływową, żeby wybrać połączone “komórki chimeryczne wykazujące ekspresję dystrofiny”, i namnażano w warunkach GMP. Każdą serię wytworzono dla jednego pacjenta.

Każdy chłopiec dostał pojedynczy wlew do kości w znieczuleniu ogólnym. Nie podawano immunosupresji.

Zdarzenia niepożądane i swoiste dla dawcy przeciwciała anty-HLA oceniano po 1, 3, 6, 12, 18 i 24 miesiącach. Miary eksploracyjne podczas tych samych wizyt to Performance of Upper Limb (PUL 2.0), siła chwytu, czas trwania potencjału jednostki ruchowej w elektromiografii (EMG), echokardiografia (frakcja wyrzutowa i frakcja skracania), spirometria oraz codzienne ruchy ramion liczone konsumenckim opaskowym czujnikiem aktywności noszonym na nadgarstku.

Wyniki:

Pacjenci 1 i 2 ukończyli 24 miesiące obserwacji. Pacjent 3 ukończył 12 miesięcy.

Bezpieczeństwo: Nie zarejestrowano żadnych zdarzeń niepożądanych ani ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z badaniem i u żadnego z trzech chłopców nie rozwinęły się przeciwciała swoiste dla dawcy. Praca nie wymienia zdarzeń niepożądanych uznanych za niezwiązane z leczeniem i nie opisuje, czy były jakieś powikłania biopsji mięśni albo znieczulenia.

Pacjent 1: Całkowity wynik PUL był wyższy o 25% po 18 miesiącach, a po 24 miesiącach o 5% powyżej wartości wyjściowej. Siła chwytu była wyższa o 22% (prawa) i 26% (lewa) po 6 miesiącach, a po 24 miesiącach o 6% i 3% powyżej wartości wyjściowej. Frakcja wyrzutowa wzrosła o 6%, a frakcja skracania o 12% po 18 miesiącach. Natężona pojemność życiowa (FVC) była wyższa o 28% po 12 miesiącach i o 17% po 24 miesiącach, a FVC w procentach wartości należnej zmieniła się z 70% na 90%. Codzienne ruchy ramion były wyższe o 185% po 12 miesiącach, a po 24 miesiącach wróciły do wartości wyjściowej.

Pacjent 2: Całkowity wynik PUL był wyższy o 15% po 12 miesiącach i o 5% po 18 miesiącach. Chwyt lewą ręką był wyższy o 22% po 24 miesiącach. Frakcja wyrzutowa wzrosła o 11%, a frakcja skracania o 17% po 12 miesiącach. FVC była wyższa o 71% po 18 miesiącach i o 59% po 24 miesiącach, a FVC w procentach wartości należnej zmieniła się z 38% na 48%. Zarejestrowane codzienne ruchy ramion były wyższe o 1 150% po 24 miesiącach.

Pacjent 3: Całkowity wynik PUL był wyższy o 12% na początku i o 6% po 12 miesiącach. Chwyt lewą ręką był wyższy o 34% po 12 miesiącach. Frakcja wyrzutowa wzrosła o 7% po 12 miesiącach. Wyjściowy test oddechowy uznano za niewiarygodny, więc jako wartość wyjściową przyjęto wynik z 1 miesiąca po leczeniu. FVC w procentach wartości należnej wynosiła wtedy 56% po 1 miesiącu i 51% po 12 miesiącach. Liczba ruchów ramion pozostała bliska wartości wyjściowej.

W EMG czas trwania potencjału jednostki ruchowej wzrósł we wszystkich badanych mięśniach, w jednym mięśniu podczas jednej wizyty aż o 402%, z dużymi wahaniami między wizytami.

Autorzy opisują “umiarkowane do silnych” korelacje między zmianami siły chwytu, PUL i EMG (r od 0,549 do 0,780). Żadna nie była istotna statystycznie (p od 0,068 do 0,259).

Wnioski:

Autorzy wnioskują, że DT-DEC01 wykazał korzystny profil bezpieczeństwa długoterminowego i trwałe korzyści czynnościowe oraz że ma potencjał jako uniwersalna terapia niezależna od mutacji. Przyznają, że próba jest mała, i wzywają do większych badań fazy II z rozszerzeniem dawek, analizą biomarkerów i dłuższą obserwacją.

Informacje uzupełniające:

Kilka cech badania ogranicza to, co można z niego wywnioskować.

• Każdy z trzech chłopców dostał inną dawkę i nie było grupy porównawczej. Testy zależne od wysiłku, takie jak spirometria, chwyt i PUL, zmieniają się z wzrostem, wprawą i motywacją. Chłopiec, który rośnie od 11 do 13 lat, zwiększy bezwzględną objętość płuc już samym wzrostem. Wszyscy zaangażowani wiedzieli, że leczenie zostało podane.
• Większość zysków osiągnęła szczyt, a potem się cofnęła. U pacjenta 1 PUL, chwyt i ruchy ramion były po 24 miesiącach znów bliskie wartości wyjściowej. Najbardziej wyeksponowane liczby pochodzą zwykle z najlepszej pojedynczej wizyty, a nie z ostatniej.
• Niektóre liczby są w pracy niespójne. Dyskusja przytacza zyski frakcji wyrzutowej “do 18%” i zysk PUL “do 25% po 12 miesiącach”. Sekcja wyników podaje maksymalny zysk frakcji wyrzutowej 11% i zysk PUL 25% po 18 miesiącach. To streszczenie opiera się na sekcji wyników.
• Porównanie z deramiocelem jest nieaktualne. Praca opisuje deramiocel jako lek, który wykazał niewystarczającą skuteczność. Została opublikowana, zanim badanie HOPE-3 ze 106 pacjentami, kontrolowane placebo, podało dodatni wynik główny. Trzech pacjentów w badaniu otwartym nie da się zresztą bezpośrednio porównać z jednym ramieniem badania zaślepionego.
• Konflikty interesów są rozległe. Badanie sfinansowała firma Dystrogen Therapeutics. Pierwszy autor jest jej dyrektorem medycznym, udziałowcem i wynalazcą we wniosku patentowym. Inny autor jest jej dyrektorem generalnym i udziałowcem. Dwóch to pracownicy, a pozostałych pięciu dostało wynagrodzenie za pracę przy badaniu.
• Uzasadnienie biologiczne jest sporne. Niezależni recenzenci zwracają uwagę, że wielokrotnie wykazano, iż mioblasty nie przechodzą z krwiobiegu do mięśnia. Praca nie zmierzyła dystrofiny w mięśniach pacjentów, więc nie może wykazać, że komórki dotarły do mięśnia ani że wytworzyły tam dystrofinę.

Autorzy sugerują, że efekty mogą wynikać z mechanizmów innych niż zastąpienie mięśnia, takich jak przeniesienie zdrowych mitochondriów, sygnalizacja parakrynna albo modulacja odporności. Pozostają to hipotezy. Doniesienie opisuje wczesną, niekontrolowaną serię prowadzoną przez firmę, a zanim można by polegać na którejkolwiek z opisanych korzyści, potrzebne byłoby badanie z randomizacją.