Allogeniczne mezenchymalne komórki macierzyste podane do ciała szklistego: nierandomizowane badanie kliniczne fazy II w ostrej niearterytycznej neuropatii nerwu wzrokowego

Najważniejsze punkty i wnioski:

Opublikowano bardzo niewiele należycie uregulowanych badań klinicznych mezenchymalnych komórek macierzystych w chorobie nerwu wzrokowego i to jest jedno z nich. Pięciu pacjentów w Hiszpanii ze świeżym “udarem nerwu wzrokowego” (ostra niearterytyczna przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, NA-AION) dostało jedno wstrzyknięcie komórek macierzystych ze szpiku kostnego dawcy bezpośrednio do oka i obserwowano ich przez rok. U czterech z pięciu widzenie potem się poprawiło. U jednego rozwinęła się tkanka bliznowata na siatkówce, która doprowadziła do odwarstwienia siatkówki, i w tym oku utracił całe użyteczne widzenie.

Autorzy szczegółowo dokumentują zarówno korzyść, jak i szkodę. Ich doświadczenie wskazuje ryzyko związane z jedną konkretną drogą podania. Komórki umieszczone wewnątrz samego oka (wstrzyknięcie do ciała szklistego) mogą się zlepiać i mogą wywołać bliznowacenie. Przy pięciu pacjentach i braku grupy kontrolnej badanie nie może wykazać, że leczenie działa.

Cel:

Ocena bezpieczeństwa pojedynczego wstrzyknięcia do ciała szklistego allogenicznych (od dawcy) MSC pochodzących ze szpiku kostnego (produkt o nazwie MSV) w ostrej NA-AION oraz zapis wyników wzrokowych w ciągu 12 miesięcy.

Metody:

Było to prospektywne, nierandomizowane badanie jednoramienne prowadzone w instytucie okulistycznym Uniwersytetu w Valladolid (IOBA), zatwierdzone przez hiszpańską agencję leków i zarejestrowane jako EudraCT 2016-003029-40 i NCT03173638. Agencja sklasyfikowała je jako fazę II, choć autorzy mówią, że jego celem było głównie bezpieczeństwo.

Kwalifikowali się dorośli w wieku 50 lat lub starsi z NA-AION w jednym oku, zgłaszający się w ciągu dwóch tygodni od początku objawów, z co najmniej dwoma z następujących: nagła bezbolesna utrata widzenia w jednym oku, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego i wyraźny względny aferentny defekt źrenicy. Wykluczano osoby, które miały:

• Badania krwi albo wywiad sugerujące zapalenie tętnic olbrzymiokomórkowe
• Jakąkolwiek inną przyczynę neuropatii nerwu wzrokowego, nawet w drugim oku
• Zapalenie naczyń ogólnoustrojowe, stwardnienie rozsiane, chorobę kolagenową albo wcześniejsze leczenie nowotworu
• Zapalenie błony naczyniowej, jaskrę albo ciśnienie w oku 24 mmHg lub wyższe w którymkolwiek oku
• Inną chorobę siatkówki w chorym oku albo operację oka w ciągu poprzednich trzech miesięcy

Produkt składał się z MSC ze szpiku kostnego dawcy, namnożonych zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania (GMP). Komórki były w co najmniej 97% dodatnie dla CD105, CD73, CD90 i CD166 oraz w nie więcej niż 1% dodatnie dla CD34, CD45, CD14 i HLA-DR, z żywotnością co najmniej 93%. Dwóch z pięciu pacjentów dostało komórki od tego samego dawcy.

Procedura: Na sali operacyjnej, w znieczuleniu kroplami, wstrzyknięto igłą 25-gauge przez pars plana 0,05 mL zawiesiny komórek o stężeniu 1,5 × 10⁶ komórek na mL (około 75 000 komórek). Krople z antybiotykiem stosowano pięć razy dziennie przez pięć dni. Według dat w tabeli pracy wstrzyknięcia wykonano od 8 do 17 dni po początku objawów.

Pacjentów obserwowano przez 12 miesięcy. Każda wizyta obejmowała najlepszą skorygowaną ostrość wzroku (litery ETDRS), ciśnienie w oku, badanie lampą szczelinową i dna oka, ocenę stopnia zmętnienia soczewki, OCT warstw włókien nerwowych i komórek zwojowych oraz wzrokowe potencjały wywołane. Głównym punktem końcowym był brak istotnego zapalenia wewnątrz oka po 12 miesiącach.

Wyniki:

Pięciu pacjentów miało od 59 do 85 lat. Wszyscy mieli typową NA-AION, a wyjściowe widzenie wynosiło od 0 do 25 liter. Dwóch miało wcześniej NA-AION w drugim oku. Tekst opisuje trzech mężczyzn i dwie kobiety. Własna tabela pracy podaje trzy kobiety i dwóch mężczyzn.

Widzenie: Litery ETDRS od wartości wyjściowej do 12 miesięcy były następujące.

• Pacjent 1: od 17 do 27
• Pacjent 2: od 0 do 54 (63 po sześciu miesiącach)
• Pacjent 3: od 24 do 0
• Pacjent 4: od 25 do 67 (80 po trzech i sześciu miesiącach)
• Pacjent 5: od 14 do 57

Większość poprawy pojawiła się w pierwszym do trzeciego miesiąca. Widzenie u pacjentów 2 i 4 się cofnęło między szóstym a dwunastym miesiącem, co autorzy wiążą z postępem zaćmy.

W elektrofizjologii i OCT amplituda P100 we wzorcowych wzrokowych potencjałach wywołanych poprawiła się u trzech pacjentów, a odpowiedź błyskowa poprawiła się u trzech. Warstwy włókien nerwowych i komórek zwojowych uległy ścieńczeniu u wszystkich pięciu, gdy obrzęk ustąpił i pojawił się częściowy zanik nerwu wzrokowego. Autorzy tylko przypuszczają, że ścieńczenie po sześciu miesiącach było łagodniejsze niż w seriach opisujących przebieg naturalny.

Bezpieczeństwo:

• U żadnego pacjenta nie rozwinęło się ostre ani przewlekłe zapalenie wewnątrz oka, a ciśnienie w oku nie zmieniło się istotnie.
• Błona nasiatkówkowa wystąpiła u 1 z 5. Pacjent 3 rozwinął błonę na powierzchni siatkówki między wizytą po miesiącu a wizytą po trzech miesiącach. Pacjent najpierw odmówił operacji, potem nastąpiło trakcyjne odwarstwienie siatkówki, a rok później potrzebna była operacja zaćmy i witrektomia z olejem silikonowym. Dużego otworu w plamce nie dało się zamknąć. Końcowe widzenie wynosiło 0 liter.
• Skupisko komórek za soczewką wystąpiło u 1 z 5. U pacjenta 2 niedługo po wstrzyknięciu powstał agregat za soczewką. Zanikał przez miesiące, ale zostawił istotną zaćmę podtorebkową tylną.
• Postęp zaćmy odnotowano we wszystkich czterech oczach, które nadal miały naturalną soczewkę (piąty pacjent miał już sztuczną soczewkę). Autorzy piszą, że zmętnienia soczewki postępowały “z możliwym związkiem z procedurą wstrzyknięcia”.

Wnioski:

Autorzy wnioskują, że MSC dawcy podane do ciała szklistego były dobrze tolerowane i że bilans ryzyka i korzyści uzasadnia większe badanie, planowane teraz w czterech hiszpańskich ośrodkach. Przyznają, że badanie zaprojektowano do oceny bezpieczeństwa, a nie skuteczności, że pięciu pacjentów nie pozwala na żadne wnioski i że NA-AION często poprawia się samoistnie. W badaniu Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial około 30% nieleczonych pacjentów odzyskało trzy linie lub więcej, a około 20% straciło trzy linie lub więcej.

Błonę nasiatkówkową nazywają “najpoważniejszym powikłaniem” i oceniają, że prawdopodobnie była związana ze wstrzyknięciem. W następnym badaniu dodali kryterium wykluczenia (ciało szkliste nadal przylegające do siatkówki) oraz ściślejsze monitorowanie powierzchni siatkówki.

Informacje uzupełniające:

Czas: Badanie zapożyczyło z medycyny udaru ideę okna terapeutycznego, czyli leczenia w ciągu dni, gdy uszkodzone komórki nerwowe można jeszcze uratować. Autorzy krytykują pod tym względem wcześniejsze doniesienia SCOTS o komórkach szpiku kostnego w chorobie nerwu wzrokowego. Średnia utrata widzenia trwała tam 9,8 roku (zakres od 1 do 35), a mieszano wiele dróg podania i niepowiązane choroby. To badanie nie daje żadnych informacji o długotrwałym zaniku nerwu wzrokowego.

W sprawie bliznowacenia dyskusja wymienia opublikowane doniesienia o tym, że MSC podane do ciała szklistego powodowały błony nasiatkówkowe, proliferacyjną witreoretinopatię, odwarstwienie siatkówki, jaskrę wtórną i wzrost nowych naczyń. MSC pozostawione na powierzchni siatkówki mogą zmieniać się w miofibroblasty tworzące bliznę. We wcześniejszych pracach grupy na królikach wstrzyknięte komórki gromadziły się nad tarczą nerwu wzrokowego i za soczewką, co odpowiada temu, co widziano u pacjenta 2. Autorzy sugerują, że bezkomórkowe egzosomy MSC mogą być bezpieczniejsze, ponieważ nie mogą się namnażać.

Praca nie testuje podania dożylnego, dokanałowego ani pozagałkowego i nie daje dowodów za ani przeciw nim.