Płodowa naprawa przepukliny oponowo-rdzeniowej: przegląd narracyjny perspektywy historycznej, nowych terapii regeneracyjnych i przyszłych kierunków

Najważniejsze punkty i wnioski:

To krótki przegląd narracyjny napisany przez zespół Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis kierowany przez dr Dianę Farmer, czyli grupę prowadzącą badanie CuRe z komórkami macierzystymi z łożyska stosowanymi podczas operacji płodowej przepukliny oponowo-rdzeniowej (MMC), najcięższej postaci rozszczepu kręgosłupa. Wyjaśnia, dlaczego chirurdzy zaczęli zamykać wadę przed urodzeniem, podsumowuje wyniki badania MOMS, a następnie opisuje łatki, tkanki wytworzone metodami inżynierii tkankowej i podejścia z użyciem komórek macierzystych testowane w celu poprawy wyników samej operacji. Nie przedstawia własnych nowych danych.

Przegląd jest przydatnym obrazem stanu dziedziny w 2026 roku, ale czytelnik powinien wiedzieć, jakiego rodzaju jest to praca. Nie jest to przegląd systematyczny, autorzy sami wybrali omawiane badania i opisują między innymi własne badanie. Główne przesłanie jest ostrożne. Otwarta operacja płodowa w formie z badania MOMS pozostaje najlepiej zbadanym leczeniem i punktem odniesienia dla wszystkich innych metod, a leczenie komórkami macierzystymi przed urodzeniem doszło dotąd jedynie do wczesnych badań bezpieczeństwa u sześciorga dzieci.

Cel:

Przedstawienie uzasadnienia i historii prenatalnej naprawy MMC, opisanie strategii regeneracyjnych (biomateriałów, inżynierii tkankowej i komórek macierzystych), które mają poprawić jej wyniki, oraz nakreślenie kierunków przyszłych prac.

Metody:

Przegląd narracyjny. Praca nie opisuje strategii wyszukiwania piśmiennictwa, kryteriów włączenia ani oceny jakości omawianych badań i cytuje 66 pozycji. Podzielono ją na rozdziały dotyczące uzasadnienia chirurgii płodowej, badania MOMS, powodów dodania terapii regeneracyjnej, inżynierii tkankowej i biomateriałów, terapii komórkowych oraz przyszłych kierunków.

Wyniki:

Dane wyjściowe: Rozszczep kręgosłupa występuje u około 1 na 2875 żywych urodzeń. Przed erą chirurgii płodowej ponad 80% dzieci operowanych po urodzeniu wymagało zastawki z powodu wodogłowia. Koszty opieki nad osobami z rozszczepem kręgosłupa szacuje się na ponad dwa miliardy dolarów rocznie w samych opłatach szpitalnych i za pomoc doraźną w USA. Pierwszą płodową naprawę MMC wykonał dr Joseph Bruner na Vanderbilt University w 1997 roku.

Dlaczego naprawa przed urodzeniem: Autorzy opisują „hipotezę dwóch uderzeń”. Rdzeń kręgowy zostaje najpierw uszkodzony, gdy cewa nerwowa się nie zamyka, a następnie dalej uszkadzany, gdy leży odsłonięty w łonie matki w czasie ciąży. Pokrycie wady u płodów owiec zmniejszyło uszkodzenie rdzenia kręgowego i cofnęło przepuklinę tyłomózgowia. Autorzy zaznaczają, że dokładny czas i odwracalność tego drugiego uszkodzenia są nadal badane.

Badanie MOMS: Przegląd opisuje MOMS jako wieloośrodkowe badanie z randomizacją i grupą kontrolną, które ustanowiło standard opieki dla starannie wybranych pacjentek.

• Zastawki wymagało 40% dzieci operowanych przed urodzeniem i 82% operowanych po urodzeniu.
• Przepuklina tyłomózgowia cofnęła się u 96% wobec 64%.
• W wieku 30 miesięcy samodzielnie chodziło 42% dzieci z grupy prenatalnej w porównaniu z 21% po naprawie postnatalnej, a 32% wobec 12% funkcjonowało o dwa lub więcej poziomów lepiej, niż wynikałoby z poziomu wady.
• Rewizji zastawki było też mniej, a korzyści utrzymywały się do wieku szkolnego, przy czym rodziny zgłaszały mniejsze obciążenie rodziny i wyższe wyniki jakości życia.
• Kosztem dla matki i dziecka były przedwczesne pęknięcie błon płodowych i poród przedwczesny (średni wiek ciążowy przy porodzie 34,1 tygodnia), ścieńczenie lub pęknięcie blizny na macicy oraz konieczność cięcia cesarskiego we wszystkich kolejnych ciążach.

Czego operacja nie rozwiązuje: Ponad połowa dzieci w MOMS nadal nie chodziła samodzielnie, a większość ma nadal problemy ruchowe oraz z pęcherzem i jelitami. Zespół uwięzionego rdzenia i torbiele inkluzyjne mogą wystąpić zarówno po naprawie prenatalnej, jak i postnatalnej i prowadzić do kolejnych operacji.

Łatki i biomateriały (głównie do małoinwazyjnej naprawy fetoskopowej):

• W badaniu CECAM łatkę z biocelulozy umieszczono na rdzeniu kręgowym u dziesięciu płodów. Odnotowano jeden zgon płodu, jeden zgon noworodka i jedno dziecko wymagające zamknięcia wady po urodzeniu, a poród nastąpił średnio w 32,4 tygodnia.
• W technice SAFER, zastosowanej u 170 pacjentek, około jedna trzecia dzieci urodziła się przed 32. tygodniem, a 13% miało przy urodzeniu wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego. Spośród obserwowanych do 30. miesiąca 52% wymagało zastawki, a 54,2% (32 z 59) chodziło samodzielnie.
• Kriokonserwowana łatka z ludzkiej pępowiny dobrze się goiła u zwierząt. Pierwsze dwoje dzieci urodziło się w 37. tygodniu z zagojonymi ranami, ale u wszystkich czterech pacjentów w badaniu obrazowym po naprawie stwierdzono uwięzienie rdzenia. Trwa badanie fazy 3, bez opublikowanych wyników.
• Żadnego z tych materiałów, ani naprawy fetoskopowej w ogóle, nie porównano z otwartą operacją płodową w badaniu z randomizacją, a wyniki długoterminowe są słabo opisane. Autorzy piszą, że nie ma dowodów na lepsze wyniki neurologiczne niż po operacji otwartej.

Podejścia z użyciem komórek macierzystych:

• Metaanaliza z 2021 roku objęła 26 badań na zwierzętach dotyczących komórek macierzystych w MMC u szczurów, kurcząt, królików i owiec. Komórki macierzyste nie wpływały na przeżycie i nie powodowały poważnych powikłań u tych zwierząt.
• Mezenchymalne komórki zrębu z łożyska (PMSC) osadzone na zatwierdzonej łatce z macierzy zewnątrzkomórkowej są, jak piszą autorzy, pierwszym leczeniem komórkami macierzystymi zastosowanym u ludzkich płodów z MMC, w badaniu CuRe (NCT04652908). U płodów owiec łatka ta w porównaniu z samą macierzą konsekwentnie przywracała chodzenie, najwyraźniej dzięki czynnikom wzrostu, takim jak HGF i BDNF, a nie dzięki przekształcaniu się komórek w nową tkankę nerwową. Badania bezpieczeństwa na zwierzętach nie wykazały guzów.
• W fazie 1 badania CuRe podczas otwartej operacji płodowej leczono sześcioro dzieci; przy urodzeniu leczenie wykazało korzystny profil bezpieczeństwa i wykonalności, bez zdarzeń niepożądanych związanych z produktem. Badanie trwa, a głównym wynikiem jest funkcja ruchowa w wieku 30 miesięcy.
• Mezenchymalne komórki macierzyste z pępowiny na łatce fibrynowej poprawiły chodzenie u płodów jagniąt, a DNA komórek nie wykryto w łożysku ani w innych narządach. Prace te prowadzono na owcach i nie leczono tą metodą żadnych ludzkich płodów.
• W odniesieniu do dzieci po urodzeniu przegląd wspomina jednoośrodkowe badanie retrospektywne 28 dzieci, którym dożylnie podawano komórki macierzyste z galarety Whartona. Opisuje produkt jako sprawiający wrażenie bezpiecznego, z wyższymi wynikami jakości życia i pewną opisywaną poprawą funkcjonalną, ale zaznacza, że dane wyjściowe nie zostały jasno przedstawione i że potrzebne są badania porównawcze.
• Inne pomysły są wciąż wyłącznie na etapie badań na zwierzętach, bez leczenia ludzi. Należą do nich chrząstka, kość i skóra płodu wytworzone metodami inżynierii tkankowej do dużych wad, komórki macierzyste wstrzykiwane do płynu owodniowego (TRASCET) oraz mikrocząstki alginianowe osiadające na wadzie.

Wnioski:

Autorzy stwierdzają, że otwarta operacja płodowa pozostaje najdokładniej zbadaną metodą naprawy, a wyniki MOMS są standardem, z którym należy porównywać nowe terapie. Sugerują, że połączenie operacji płodowej z celowanym leczeniem regeneracyjnym może dodatkowo poprawić funkcję, i postulują standaryzację technik fetoskopowych, biomateriały zaprojektowane do podania małoinwazyjnego oraz wykorzystanie nowych odkryć genetycznych do dopasowania leczenia. Wcześniactwo, pęknięcie błon płodowych, utrzymujące się deficyty neurologiczne i uwięzienie rdzenia pozostają nierozwiązane zarówno przy metodzie otwartej, jak i fetoskopowej. Autorzy podkreślają, że ryzyko i korzyści dla matki i dziecka muszą pozostać w centrum decyzji.

Jako przegląd narracyjny praca nie waży dowodów systematycznie, a rozdział o komórkach macierzystych opiera się w dużej mierze na własnych badaniach autorów na owcach i na pierwszych sześciorgu pacjentach CuRe. Nie ma jeszcze danych o skuteczności u ludzi leczonych komórkami macierzystymi przed urodzeniem, co przegląd przyznaje.

Informacje dodatkowe:

Autorzy pracują w UC Davis Center for Bioengineering in Medicine, Klinice Chirurgii UC Davis oraz Shriners Children’s Northern California Research Center. Dr Farmer jest pierwszą autorką raportu z wynikami MOMS po 30 miesiącach i pracy o fazie 1 badania CuRe, a dr Wang pierwszym autorem pierwotnego badania łatki z komórkami macierzystymi z łożyska na owcach, więc znaczna część przeglądu omawia własne prace autorów. Plik PDF artykułu nie zawiera informacji o finansowaniu ani deklaracji konfliktu interesów. Artykuł opublikowano w otwartym dostępie na licencji CC BY.

Przegląd opisuje MMC jako jedyne niezagrażające życiu schorzenie, w którym obecnie wykonuje się operacje płodowe. Autorzy widzą w nim też model leczenia innych wad wrodzonych, które pogarszają się w łonie matki, i wspominają trwające badanie kliniczne płodowej naprawy powikłanego wytrzewienia (gastroschisis) (NCT05704257).