Ocena bezpieczeństwa i skuteczności przeszczepiania komórek macierzystych i komórek zrębu u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym: przegląd systematyczny i metaanaliza badań z randomizacją

Najważniejsze punkty i wnioski:

Ta metaanaliza z Kermanshah University of Medical Sciences w Iranie łączy 13 badań z randomizacją i grupą kontrolną, obejmujących wszystkie rodzaje komórek badane u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym. Podaje wyniki osobno dla drogi podania (dokanałowej i dożylnej) oraz rodzaju komórek (mezenchymalne komórki macierzyste i krew pępowinowa), czyli dla wyborów, którymi różnią się ośrodki.

Łączny wynik przemawia za terapią komórkową: umiarkowana poprawa dużej motoryki po 6 do 12 miesiącach i nie więcej gorączki, wymiotów ani drażliwości niż w grupie kontrolnej. Ten przegląd wymaga jednak większej ostrożności niż metaanaliza danych indywidualnych uczestników, którą streszczamy osobno na tej stronie. Niską heterogeniczność uzyskano dopiero po usunięciu z analizy trzech badań. Każda podgrupa opiera się na bardzo niewielu badaniach, a część opisu jest niejasna. Problemy te opisujemy poniżej.

Cel:

Ocenić skuteczność (skala GMFM, Gross Motor Function Measure) i bezpieczeństwo (zdarzenia niepożądane) terapii komórkami macierzystymi lub komórkami zrębu u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym.

Metody:

Autorzy przeprowadzili przegląd systematyczny i metaanalizę zarejestrowane w PROSPERO (CRD42024588170). Bazy PubMed, Web of Science, Scopus i Embase przeszukano do 23 sierpnia 2024 roku. Ryzyko błędu systematycznego oceniono narzędziem Cochrane RoB 2.

Włączano badania z randomizacją i grupą kontrolną u osób z mózgowym porażeniem dziecięcym, w których podawano wlew komórek i podawano wyniki GMFM.

Przegląd wykluczał badania bez randomizacji i obserwacyjne, przeglądy, prace na zwierzętach i laboratoryjne, badania bez wyników GMFM oraz badania, do których pełnego tekstu autorzy nie mieli dostępu. Z 1064 rekordów włączono 13 badań. Czternaście badań odrzucono z powodu braku danych grupy kontrolnej lub niedostępnego pełnego tekstu, co jest znaczną luką jak na przegląd tej wielkości.

Wyniki GMFM połączono jako standaryzowane różnice średnich (SMD) w modelu efektów losowych. Zdarzenia niepożądane połączono jako ryzyko względne (RR) w modelu efektów stałych. Podgrupy wyznaczono według czasu obserwacji, rodzaju komórek i drogi podania. Ponieważ heterogeniczność była bardzo wysoka, autorzy przeprowadzili analizę wrażliwości. Wszystkie opublikowane wykresy drzewkowe i wyniki podgrup odzwierciedlają dane po tej analizie wrażliwości.

Wyniki:

Z 13 badań pięć pochodziło z Chin, cztery z Korei Południowej, dwa z Iranu i dwa ze Stanów Zjednoczonych. Opublikowano je w latach 2012 do 2023, każde obejmowało od 25 do 105 dzieci w wieku od około 5 miesięcy do 20 lat. Produkty i drogi podania były następujące:

• Allogeniczna krew pępowinowa dożylnie, około 3 do 10 × 10⁷ komórek na kg, z erytropoetyną lub bez niej (cztery badania), oraz autologiczna krew pępowinowa (jedno badanie)
• MSC z pępowiny lub z krwi pępowinowej dożylnie, około 5 × 10⁷ komórek na wlew (dwa badania chińskie), lub trzy dawki po 2 × 10⁶ w jednym ramieniu badania amerykańskiego
• Jedno dokanałowe wstrzyknięcie 2 × 10⁷ MSC z pępowiny lub 5 × 10⁶ komórek jednojądrzastych krwi pępowinowej na kg (dwa badania irańskie)
• Autologiczne MSC ze szpiku kostnego lub komórki jednojądrzaste szpiku kostnego dokanałowo (Chiny)
• Nerwowe komórki macierzyste lub progenitorowe donosowo lub do komory bocznej mózgu (dwa badania chińskie) oraz zmobilizowane autologiczne komórki krwi obwodowej dożylnie (Korea Południowa)

Grupy kontrolne otrzymywały placebo, zabieg pozorowany lub samą rehabilitację.

Ogólny wpływ na GMFM: Dla wszystkich 13 badań SMD wynosiła 0,82 (95% CI od 0,32 do 1,31), ale heterogeniczność była skrajna (I² = 91,37%), co oznacza, że wyniki badań bardzo się różniły. Autorzy wskazali trzy badania jako główne źródło tej różnorodności. Były to irańskie badanie dokanałowego podania komórek jednojądrzastych krwi pępowinowej, chińskie badanie dożylnego podania MSC z krwi pępowinowej i koreańskie badanie komórek krwi obwodowej. Po ich usunięciu wynik spadł do SMD 0,50 (od 0,33 do 0,67), I² = 8,08%. SMD równa 0,5 to według konwencji efekt umiarkowany.

Według czasu od leczenia:

• po 3 miesiącach: SMD 0,27 (od 0,05 do 0,48)
• po 6 miesiącach: SMD 0,53 (od 0,30 do 0,76)
• po 12 miesiącach: SMD 0,52 (od 0,34 do 0,70)

Według rodzaju komórek:

• Mezenchymalne komórki macierzyste (cztery badania: trzy z pępowiny lub galarety Whartona, jedno ze szpiku kostnego): SMD 0,63 (od 0,35 do 0,91)
• Krew pępowinowa (pięć badań, cztery allogeniczne i jedno autologiczne): SMD 0,30 (od 0,04 do 0,55)
• Nerwowe komórki macierzyste lub progenitorowe (dwa badania): SMD 0,88 (od 0,28 do 1,49)

Według drogi podania, po 12 miesiącach:

• Dokanałowo (dwa badania po analizie wrażliwości: irańskie z MSC z pępowiny i chińskie z komórkami szpiku kostnego): SMD 0,56 (od 0,26 do 0,87)
• Dożylnie (siedem badań): SMD 0,29 (od 0,04 do 0,53)

Praca nie podaje żadnego testu statystycznego porównującego podanie dokanałowe z dożylnym ani MSC z krwią pępowinową, a przedziały ufności się nakładają. Wynik dla podania dokanałowego pochodzi z dwóch badań, w których użyto różnych komórek, więc nie dowodzi, że różnicę spowodowała sama droga podania.

Bezpieczeństwo: Połączono dane dla trzech zdarzeń niepożądanych: gorączki (RR 0,66, 95% CI od 0,18 do 1,14), nudności lub wymiotów (RR 0,98, od 0,21 do 1,75) i drażliwości (RR 0,99, od 0,13 do 1,84). Wszystkie trzy przedziały obejmują 1, więc żadne z tych zdarzeń nie różniło się istotnie między dziećmi leczonymi a dziećmi z grupy kontrolnej. Autorzy zauważają, że w kilku badaniach podawano premedykację (difenhydraminę, metyloprednizolon), która prawdopodobnie ograniczyła reakcje na wlew. Nie analizowano zdarzeń poważnych, rzadkich ani odległych.

Ryzyko błędu systematycznego: Wszystkie badania oceniono jako obarczone niskim ryzykiem w zakresie randomizacji. Jedno (koreańskie badanie komórek krwi obwodowej) oceniono jako obarczone wysokim ryzykiem z powodu brakujących danych o wynikach, a trzy inne budziły w tym punkcie pewne zastrzeżenia.

Wnioski:

Autorzy stwierdzają, że przeszczepienie komórek macierzystych było bezpieczne i skuteczne w poprawie wyników GMFM, i postulują większe badania wysokiej jakości ze standaryzowanymi protokołami, rodzajami komórek i dawkami.

Praca nie ma części o ograniczeniach. Podaje jedynie, że mała liczba badań uniemożliwiła osobną analizę według pochodzenia komórek. Z pełnego tekstu wynikają następujące ograniczenia:

• Niską heterogeniczność uzyskano przez wykluczenie trzech badań po zobaczeniu wyników. Jednym z nich było podwójnie zaślepione badanie z zabiegiem pozorowanym, w którym podawano dokanałowo komórki krwi pępowinowej. Jest ono bezpośrednio istotne dla porównania dróg podania, a w tym porównaniu go brakuje.
• Jednym z włączonych „badań” jest koreańskie otwarte badanie przedłużone, w którym każde dziecko otrzymało krew pępowinową, więc nie porównuje ono dzieci leczonych z nieleczonymi.
• Podgrupa MSC łączy komórki ze szpiku kostnego i z pępowiny, a praca nie wyjaśnia, jak potraktowano jedyną grupę kontrolną dwuramiennego badania amerykańskiego.
• Część o bezpieczeństwie jest niespójna. W dyskusji mowa o „większej skłonności do gorączki”, a jednocześnie podano współczynnik 0,66, który oznaczałby mniej gorączek u dzieci leczonych. Biorąc pod uwagę przedział ufności, dane pozwalają jedynie stwierdzić, że nie wykazano różnicy.
• Metaanalizie poddano tylko dużą motorykę, a praca nie podaje, które dzieci (według wieku lub nasilenia choroby) odnoszą korzyść.

Informacje dodatkowe:

Uważa się, że komórki działają poprzez sygnalizację parakrynną. Uwalniają czynniki, które zmniejszają stan zapalny i pobudzają wzrost naczyń krwionośnych, a także mogą pomagać własnym komórkom macierzystym mózgu w migracji i namnażaniu się.

Autorzy przedstawiają też argument za podaniem dokanałowym. Po podaniu MSC do żyły większość z nich zatrzymuje się w płucach, a odsetek docierający do uszkodzonej tkanki mózgu autorzy określają jako znikomy. Ich własne dane nie rozstrzygają jednak, czy droga podania ma znaczenie.