Ocena wpływu terapii mezenchymalnymi komórkami macierzystymi na ostrość wzroku i grubość warstwy włókien nerwowych siatkówki u pacjentów z neuropatią nerwu wzrokowego: kompleksowy przegląd systematyczny i metaanaliza

Najważniejsze punkty i wnioski:

Według autorów ta praca jest pierwszym przeglądem systematycznym i metaanalizą terapii komórkami macierzystymi u osób z neuropatią nerwu wzrokowego (atrofią nerwu wzrokowego z dowolnej przyczyny). Łączy wszystkie opublikowane doniesienia o ludziach, które autorzy zdołali znaleźć, i dotyczy dwóch pytań. Pierwsze to to, czy zmieniła się ostrość wzroku. Drugie to to, czy warstwa włókien nerwowych siatkówki, czyli warstwa włókien nerwowych tworząca nerw wzrokowy, stała się grubsza.

Średnia ostrość wzroku poprawiła się o około 0,25 logMAR (mniej więcej dwie i pół linii na tablicy), a warstwa włókien nerwowych się nie zmieniła. Dowody stojące za tym wynikiem są słabe. Leczonych oczu jest mniej niż 100 i nie było żadnego badania z randomizacją, a własna analiza wrażliwości pracy pokazuje, że wynik dla ostrości wzroku przestaje być istotny statystycznie po usunięciu jednego badania. W pracy są też wewnętrzne niespójności, wymienione poniżej.

Cel:

Oszacowanie, w metaanalizie opublikowanych doniesień, zmiany ostrości wzroku (logMAR) i grubości warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL) po terapii komórkami macierzystymi w neuropatii nerwu wzrokowego.

Metody:

Autorzy z Iran University of Medical Sciences postępowali według wytycznych PRISMA i przeszukali PubMed, Scopus i Google Scholar od początku istnienia baz do czerwca 2024 roku.

Włączano doniesienia, jeśli pacjenci mieli rozpoznaną neuropatię nerwu wzrokowego, oczy leczono komórkami macierzystymi, podano ostrość wzroku albo grubość RNFL, a praca była opublikowana po angielsku. Dwoje badaczy wyodrębniało dane niezależnie.

Jakość oceniono narzędziem Mixed Methods Appraisal Tool. Autorzy ocenili włączone prace jako umiarkowanej jakości, zauważając, że podstawowe fakty, takie jak liczba wstrzykniętych komórek, często nie były podane.

Miarą wielkości efektu była średnia zmiana względem wartości wyjściowej. Każde oko liczono jako jedną próbę, ze stosowaniem uogólnionych równań estymacyjnych, żeby uwzględnić powiązanie oczu w obrębie jednego badania. Streszczenie podaje jako oprogramowanie STATA 16. W metodach podano SPSS 24. Nie było porównania z oczami nieleczonymi.

W tabeli pracy wymieniono osiem doniesień opublikowanych w latach od 2015 do 2023:

• Trzy doniesienia z grupy SCOTS w Stanach Zjednoczonych (Weiss i współpracownicy), a mianowicie dwa opisy pojedynczych przypadków i seria 10 pacjentów (20 oczu) z niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego. We wszystkich użyto własnego koncentratu szpiku kostnego pacjenta, podanego w kombinacjach dróg pozagałkowej, podtenonowej, do ciała szklistego, do nerwu wzrokowego i dożylnej, bez zgłoszonych markerów komórkowych.
• Oner i współpracownicy, 2019: 4 oczy 4 pacjentów, MSC z tkanki tłuszczowej umieszczone w przestrzeni nadnaczyniówkowej.
• Limoli i współpracownicy, 2021: 35 oczu 25 pacjentów z postępującą jaskrową neuropatią nerwu wzrokowego, frakcja zrębowo-naczyniowa tkanki tłuszczowej, podanie nadnaczyniówkowe.
• Kahraman i współpracownicy, 2020: 29 oczu 23 pacjentów, MSC z pępowiny, podanie nadnaczyniówkowe. Przyczyny były mieszane i obejmowały nadciśnienie śródczaszkowe (6), jaskrę (5), urazową neuropatię nerwu wzrokowego (3), zanik nerwu wzrokowego po guzie śródczaszkowym (3), zatrucie metanolem (2), cukrzycowy zanik nerwu wzrokowego (2), zakrzep żyły siatkówki (1) i niedokrwienną neuropatię nerwu wzrokowego (1). Było to jedyne doniesienie z użyciem komórek z pępowiny.
• Vilela i współpracownicy, 2021: 2 pacjentów z zaawansowaną jaskrą otwartego kąta, własne MSC ze szpiku kostnego, podanie do ciała szklistego.
• Pastor i współpracownicy, 2023: 5 pacjentów z ostrą niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego, MSC ze szpiku kostnego dawcy, podanie do ciała szklistego.

W każdym badaniu podawano komórki do oka albo obok niego. Żadne nie testowało samego podania dożylnego ani dokanałowego.

Wyniki:

Zbiorcza średnia wieku wynosiła 53,2 roku (pięć prac), a około 61% stanowili mężczyźni. Sześć prac podało ostrość wzroku, a cztery grubość RNFL. Obserwację opisano jako roczną, a w jednym badaniu 15-miesięczną.

Ostrość wzroku: Średni logMAR zmienił się z 0,90 (SD 1,23) przed leczeniem na 0,65 (SD 0,78) po leczeniu, czyli o 0,25, przy p poniżej 0,001. Niższy logMAR oznacza lepsze widzenie. Widzenie poprawiło się w każdym badaniu poza dwoma. Vilela i współpracownicy nie stwierdzili poprawy, a sekcja wyników stwierdza, że w badaniu MSC z pępowiny Kahramana i współpracowników ostrość wzroku się pogorszyła.

Warstwa włókien nerwowych: Średnia grubość RNFL zmieniła się z 77,56 µm (SD 23,02) na 82,55 µm (SD 15,46), czyli o około 5 µm, przy p = 0,240. Zmiana nie była istotna statystycznie.

Ani wiek (p = 0,991), ani płeć (p = 0,345) nie były związane ze zmianą ostrości wzroku i żadne z nich nie było związane ze zmianą grubości RNFL.

Analiza wrażliwości: Usuwanie badań po jednym nie zmieniło wyniku, z jednym wyjątkiem. Gdy pominięto serię SCOTS z 2017 roku Weissa i współpracowników, zmiana ostrości wzroku przestała być istotna. Wynik zbiorczy opiera się więc na jednej niekontrolowanej serii, w której użyto mieszanych dróg podania.

Bezpieczeństwo: W dyskusji stwierdzono, że we włączonych badaniach nie zgłoszono zdarzeń niepożądanych, odrzucenia ani nieprawidłowego wzrostu komórek. Szczegóły w innych miejscach tej samej pracy temu przeczą. Jednego pacjenta w badaniu Vileli wycofano z powodu odwarstwienia siatkówki z proliferacyjną witreoretinopatią, a włączone badanie Pastora zgłosiło błonę nasiatkówkową, która doprowadziła do odwarstwienia siatkówki u 1 z 5 pacjentów.

W pracy są następujące niespójności:

• Streszczenie podaje 66 oczu w siedmiu pracach. Tekst wyników mówi, że analizowano 62 oczy i że leczono 94 oczy 66 pacjentów. Tabela wymienia osiem doniesień, a streszczenie liczy siedem.
• Streszczenie podaje p = 0,174 dla RNFL. Tabela wyników podaje 0,240 (0,174 to wartość p dla analizy wieku).
• Dyskusja podaje zmianę ostrości wzroku od 0,88 do 0,64. Wyniki podają od 0,90 do 0,65.
• Wyniki mówią, że w badaniu Kahramana ostrość wzroku się pogorszyła. Dyskusja mówi, że to samo badanie wykazało poprawę ostrości wzroku i pól widzenia bez zmiany RNFL.

To streszczenie opiera się na sekcji wyników i tabelach.

Wnioski:

Autorzy wnioskują, że terapia komórkami macierzystymi “może poprawiać” ostrość wzroku w neuropatii nerwu wzrokowego. Dodają, że dojście do badań fazy III będzie wymagało znacznego wysiłku, że najpierw potrzebne są ujednolicone kryteria dawkowania i ścisłe wytyczne oraz że należy przetestować egzosomy pochodzące z MSC.

Autorzy wymieniają te ograniczenia. Badań było niewiele i miały małe próby. Wielu uczestników było prawnie niewidomych, a ostrość wzroku trudno u takich pacjentów wiarygodnie zmierzyć, co zwiększa ryzyko błędu systematycznego. Nie porównywano typów komórek, dawek ani dróg podania. W większości badań nie znano urządzenia OCT. Nie analizowano pól widzenia, ERG ani ciśnienia w oku. Nie ma danych o bezpieczeństwie długoterminowym, a reakcje immunologiczne i powstawanie guzów są wymieniane jako otwarte obawy.

Informacje uzupełniające:

Ostrość wzroku poprawiła się bez pogrubienia warstwy włókien nerwowych. Gdyby komórki odtwarzały włókna nerwu wzrokowego, RNFL powinna się pogrubić, a tak się nie stało. Autorzy mówią, że nie jest jasne, czy poprawa ostrości wzroku pochodzi bezpośrednio od komórek. Opisują mechanizm parakrynny, w którym MSC uwalniają czynniki wzrostu, sygnały przeciwzapalne i pęcherzyki, które mogą pomagać ocalałym komórkom nerwowym lepiej pracować. Zauważają, że MSC rzadko migrują i różnicują się.

Odnośnie do podania do oka autorzy komentują, że wstrzyknięcie do ciała szklistego jest proste, ale słabo nadaje się dla komórek, bo ciało szkliste musi pozostać przejrzyste, i sugerują, że wydzielane czynniki MSC (secretome) mogą pozwolić uniknąć takich powikłań.