Deramiocel, terapia komórkowa z komórek pochodzących z serca, w zaawansowanej dystrofii mięśniowej Duchenne'a (HOPE-3): badanie fazy 3 z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo

Najważniejsze punkty i wnioski:

Opisane tu badanie jest największym i najbardziej rygorystycznym ukończonym dotąd badaniem terapii komórkowej w dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD). Włączono do niego 106 chłopców i młodych mężczyzn w 20 szpitalach w USA, a było ono randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane placebo. Produkt, deramiocel (wcześniej CAP-1002), składa się z komórek pochodzących z kardiosfer, hodowanych z oddanych ludzkich serc. Deramiocel nie jest produktem mezenchymalnych komórek macierzystych i nie jest używany w naszej klinice, więc jego wyników nie można przenosić na inne typy komórek.

Badanie osiągnęło główny punkt końcowy. Funkcja ramienia pogarszała się wolniej po deramiocelu niż po placebo w ciągu 12 miesięcy. Kluczowy punkt końcowy dotyczący serca nie osiągnął istotności statystycznej. Leczenie nie przywraca utraconej funkcji ani nie zastępuje dystrofiny. Producent, Capricor Therapeutics, sfinansował badanie oraz uczestniczył w analizie i pisaniu.

Cel:

Sprawdzenie, czy dożylny deramiocel co 3 miesiące przez rok spowalnia utratę funkcji ramienia i serca w zaawansowanej DMD, oraz potwierdzenie znacznie mniejszego badania HOPE-2.

Metody:

Do badania włączono mężczyzn w wieku 10 lat lub starszych z genetycznie potwierdzoną DMD, z dowolnym typem mutacji. Byli albo niechodzący, albo “późno chodzący” (ponad 10 sekund na przejście albo przebiegnięcie 10 metrów), przyjmowali stabilne kortykosteroidy i mieli wynik wejściowy w Performance of the Upper Limb (PUL 2.0) od 2 do 6 oraz wynik całkowity 40 lub niższy (norma to 42). Kryteria wykluczenia to frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) 35% lub niższa, natężona pojemność życiowa poniżej 30% wartości należnej albo ciężkie przykurcze łokci. Spośród 139 osób poddanych przesiewowi zrandomizowano 106, 54 do deramiocelu i 52 do placebo. Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres od 10 do 22). Tylko 16 (15%) mogło jeszcze chodzić. Około jedna czwarta przyjmowała też leki pomijające eksony.

Serca dawców, które kwalifikowały się do przeszczepu, ale nie zostały użyte, pochodziły z organizacji pozyskiwania narządów (dawcy w wieku od 22 do 50 lat, obu płci). Fragmenty tkanki hodowano w skupiska komórek zwane kardiosferami, a następnie namnażano przez pięć pasaży. Każdą serię badano pod kątem żywotności, tożsamości, czystości, jałowości i siły działania.

Uczestnicy dostawali 150 milionów komórek albo identycznie wyglądające placebo we wlewie dożylnym w trybie ambulatoryjnym w dniu 1 i co 3 miesiące przez 12 miesięcy. Ponieważ wcześniejsze badania wywoływały reakcje typu alergicznego, wszyscy byli wcześniej leczeni wysokimi dawkami doustnych kortykosteroidów oraz lekami przeciwhistaminowymi H1 i H2.

Główny punkt końcowy to procentowa zmiana całkowitego wyniku PUL 2.0 po 12 miesiącach. Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy to zmiana LVEF w rezonansie magnetycznym serca, oceniana centralnie przez zaślepionych oceniających. Inne punkty końcowe obejmowały część środkową (łokciową) PUL, bliznowacenie serca w rezonansie oraz oceniany na wideo test jedzenia dziesięciu kęsów pokarmu.

Zmiana głównej analizy: Główną analizę zmieniono późno. W lipcu 2025 roku FDA odmówiła zatwierdzenia deramiocelu wyłącznie na podstawie danych z HOPE-2. Po spotkaniu z FDA wersja protokołu 9.0 (wrzesień 2025) potwierdziła całkowity wynik PUL 2.0 jako główny punkt końcowy i zmieniła analizę z bezwzględnej zmiany na procentową zmianę względem wartości wyjściowej. Ostatni wlew podano w czerwcu 2025 roku. Bazę danych odślepiono 25 listopada 2025 roku, po tym, jak plan statystyczny był już ostateczny. Zmianę wprowadzono więc, zanim ktokolwiek zobaczył odślepione wyniki, choć dawkowanie już się zakończyło.

Wyniki:

Funkcja ramienia (główny punkt końcowy, osiągnięty): Różnica w procentowej zmianie całkowitego wyniku PUL 2.0 wyniosła 4,55 punktu procentowego na korzyść deramiocelu (95% CI od 0,47 do 8,63; p = 0,029). W wartościach bezwzględnych odpowiada to przewadze 1,2 punktu w skali 42-punktowej. Grupa placebo straciła 2,72 punktu w ciągu roku, zgodnie z opublikowanym przebiegiem naturalnym. Autorzy opisują wynik jako spowolnienie spadku o około 54%. Zaplanowana wcześniej analiza wrażliwości z użyciem zmiany bezwzględnej, czyli pierwotnej metody, dała p = 0,0503, tuż poniżej zwykłego progu.

Dla funkcji na poziomie łokcia różnica w środkowej części PUL wyniosła 8,12 punktu procentowego (p = 0,008), co odpowiada 1,0 punktu. Oceniany na wideo test jedzenia także przemawiał na korzyść deramiocelu (nominalne p = 0,0176).

Funkcja serca (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy, nieosiągnięty): Tylko 83 z 106 osób miało użyteczne skany rezonansu w obu punktach czasowych. Różnica rangowa w zmianie LVEF wyniosła 9,51 (95% CI od -1,64 do 20,65; p = 0,0935), czyli bezwzględna różnica 1,92 punktu procentowego. Ponieważ ten punkt końcowy nie został osiągnięty, autorzy stwierdzają, że każda wartość p po nim w sekwencji testowania jest nominalna i tylko opisowa. Poniższe wyniki podlegają temu ograniczeniu:

• Chłopcy z istniejącą kardiomiopatią (64 z 83): zmiana LVEF +0,45 po deramiocelu wobec -2,33 po placebo (nominalne p = 0,0165).
• Bliznowacenie serca zmierzono tylko u 22 uczestników z sparowanymi skanami. Różnica wyniosła -3,01 zajętych segmentów serca (p = 0,022). Blizna jako odsetek mięśnia sercowego nie osiągnęła istotności (p = 0,0645).
• Brak różnicy w objętościach serca, w sercowym teście złożonym, w troponinie i w CK-MB.

Wyjściowa LVEF była nierówna, 54,4% w grupie deramiocelu wobec 59,6% w grupie placebo.

Bezpieczeństwo: Dawkę dostało 105 uczestników i zarejestrowano 594 zdarzenia niepożądane, z czego 98% było łagodnych albo umiarkowanych. Nie było zgonów.

• Dowolne zdarzenie niepożądane: 50 z 53 (94,3%) po deramiocelu, 43 z 52 (82,7%) po placebo.
• Reakcje nadwrażliwości: 22 z 53 (41,5%, 55 zdarzeń) po deramiocelu wobec 8 z 52 (15,4%, 18 zdarzeń) po placebo, mimo przygotowania przed leczeniem.
• Zdarzenia uznane za związane z produktem albo z wlewem: 44 (83,0%) wobec 19 (36,5%).
• Najczęstsze: ból głowy 35,2%, kaszel 15,2%, gorączka 14,3%, nudności 12,4%, tachykardia 12,4%, w większości ustępowały w ciągu od 24 do 48 godzin.
• Ciężkie zdarzenia niepożądane: 1 po deramiocelu, 5 po placebo. Stopień 3 lub wyższy: 1 wobec 3 uczestników.
• Dwa ciężkie zdarzenia były związane z leczeniem: umiarkowana reakcja na wlew po deramiocelu (chłopiec kontynuował bez nawrotu) oraz reakcja anafilaktyczna stopnia 4 u osoby na placebo, wymagająca adrenaliny, prawdopodobnie z powodu składnika obecnego w obu preparatach.

Wnioski:

Autorzy wnioskują, że deramiocel spowalnia postęp DMD przy korzystnym profilu bezpieczeństwa. Zauważają, że łagodne i umiarkowane reakcje oznaczają, że musi być podawany pod nadzorem medycznym w ośrodku wlewów.

Ograniczenia, które wymieniają, to skromna próba, 12 miesięcy obserwacji, duża zmienność między pacjentami, więcej wolno postępujących przypadków w grupie placebo (5 wobec 1), nierówna wyjściowa funkcja serca oraz skany rezonansu utracone z powodu złej jakości obrazu. Wyniki zgłaszane przez pacjentów nie zostały jeszcze opublikowane, a najmniejsza klinicznie istotna procentowa zmiana w PUL 2.0 nie została ustalona. Potrzebna jest dłuższa obserwacja, żeby ocenić trwałość, bezpieczeństwo długoterminowe i ewentualny wpływ na przeżycie.

Informacje uzupełniające:

Komórki pochodzące z kardiosfer przeżywają po wlewie tylko od 1 do 2 tygodni. Nie zmieniają się w mięsień ani nie dostarczają dystrofiny. Proponowany mechanizm to uwalnianie pęcherzyków zewnątrzkomórkowych niosących sygnały RNA, które odsuwają makrofagi i fibroblasty od zapalenia i bliznowacenia.

Różnica 1,2 punktu w skali 42-punktowej jest w wartościach bezwzględnych niewielka. Autorzy twierdzą, że jest klinicznie istotna, bo jeden punkt na poziomie łokcia może decydować o tym, czy chłopiec nadal potrafi sam jeść, a rodzice stawiają tę umiejętność najwyżej. Wyniki dotyczące serca są zachęcające, ale według własnych reguł statystycznych badania pozostają niepotwierdzone.