Leczenie krwią pępowinową dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym: metaanaliza danych indywidualnych uczestników

Najważniejsze punkty i wnioski:

Ta praca to jak dotąd najbardziej rzetelna analiza zbiorcza leczenia mózgowego porażenia dziecięcego krwią pępowinową (UCB). Zamiast łączyć średnie podane w poszczególnych publikacjach, autorzy uzyskali od zespołów prowadzących pierwotne badania w Stanach Zjednoczonych, Korei Południowej, Iranie i Australii surowe dane każdego dziecka i przeanalizowali je ponownie w jednym modelu. Dane na tym poziomie pozwoliły zbadać wpływ dawki komórek i wieku oraz ustalić, które dzieci odpowiadają na leczenie. Na te pytania nie potrafiło odpowiedzieć żadne pojedyncze badanie.

Krew pępowinowa poprawiła dużą motorykę bardziej niż leczenie kontrolne, o około 1,4 punktu w skali GMFM-66 po 6 i 12 miesiącach. Efekt jest umiarkowany. Dotyczył głównie młodszych dzieci z łagodniejszą postacią mózgowego porażenia dziecięcego, które otrzymały większe dawki komórek. U dzieci na poziomach IV i V GMFCS nie wykryto istotnego efektu przy żadnej dawce.

Cel:

Ustalić wpływ UCB na dużą motorykę (GMFM-66) po 1, 3, 6 i 12 miesiącach, sprawdzić, czy dawka komórek zmienia ten efekt i które dzieci odpowiadają na leczenie, oraz ocenić bezpieczeństwo UCB w porównaniu z grupą kontrolną.

Metody:

Autorzy przeprowadzili przegląd systematyczny i jednoetapową metaanalizę danych indywidualnych uczestników, zarejestrowaną z wyprzedzeniem (PROSPERO CRD42021259527). Bazy danych i ClinicalTrials.gov przeszukano 9 maja 2024 roku.

Kwalifikowało się każde badanie kliniczne w języku angielskim, kontrolowane lub nie, w którym podawano autologiczną (własną) lub allogeniczną (od dawcy) UCB dowolną drogą osobom z mózgowym porażeniem dziecięcym w dowolnym wieku i zbierano wyniki GMFM-66 na początku i w czasie obserwacji. Dopuszczono jednoczesne podawanie erytropoetyny (EPO).

Z 13 kwalifikujących się badań surowe dane uzyskano z 11 (7 badań kontrolowanych i 4 badania jednoramienne, w tym jedno nieopublikowane). Dało to 498 rekordów od 447 dzieci. Zespoły dwóch małych badań jednoramiennych (26 dzieci) nie odpowiedziały.

Główna analiza porównywała 170 dzieci, które otrzymały samą UCB, ze 171 dziećmi z grupy kontrolnej. Dzieci, które otrzymały EPO, analizowano osobno, a dzieci, które otrzymały więcej niż jedną dawkę UCB, wykluczono. Modele uwzględniały wyjściowy wynik GMFM-66 i różnice między badaniami.

Średni wiek wynosił 54,6 miesiąca (od 8 miesięcy do 18,9 roku). Chłopcy stanowili 60% dzieci. Mózgowe porażenie dziecięce miało postać spastyczną u 90% i obustronną u 85% dzieci, a 52% było na poziomie IV lub V GMFCS.

Leczenie: 84% krwi pępowinowej było allogeniczne, a 86% z niej pochodziło od niespokrewnionego dawcy. Tylko 26% biorców komórek allogenicznych nie miało niezgodności HLA. We wszystkich badaniach poza jednym komórki podawano dożylnie. Wyjątkiem było irańskie badanie z udziałem 72 dzieci, w którym podawano dokanałowo 5 × 10⁶ komórek jednojądrzastych na kg. Średnia dawka dożylna wynosiła około 56 × 10⁶ komórek jądrzastych ogółem (TNC) na kg, od 9,7 do 210,3 × 10⁶ po imputacji brakujących wartości. Analiza dawki objęła tylko biorców dożylnych.

Z 7 badań z randomizacją 4 oceniono jako obarczone niskim ryzykiem błędu systematycznego, 1 jako budzące pewne zastrzeżenia, a 2 jako obarczone wysokim ryzykiem. Nie znaleziono oznak błędu publikacji.

Wyniki:

W porównaniu z grupą kontrolną wynik GMFM-66 po UCB był wyższy o:

• 1,36 punktu po 6 miesiącach (95% CI od 0,41 do 2,32, p = 0,005)
• 1,42 punktu po 12 miesiącach (95% CI od 0,31 do 2,52, p = 0,012)
• Brak istotnej różnicy po 1 miesiącu (p = 0,97) i po 3 miesiącach (p = 0,26)

Wyniki były podobne po dołączeniu dzieci leczonych EPO (1,18 i 1,23 punktu), po usunięciu badań jednoramiennych i po usunięciu badania nieopublikowanego. Autorzy uważają, że opóźnienie efektu pasuje do leczenia, które działa przez wyciszanie stanu zapalnego i wspieranie naprawy, a terapia musi to potem przełożyć na umiejętności.

Dawka: Efekt rósł wraz z liczbą podanych komórek, istotnie po 3 miesiącach (p poniżej 0,001) i po 12 miesiącach (p = 0,047). Po 3, 6 i 12 miesiącach średni efekt był bliski zeru lub ujemny przy dawkach poniżej około 50 × 10⁶ TNC na kg.

Nasilenie choroby: Efekt był istotnie większy na poziomach I do III GMFCS niż na poziomach IV do V, po 3 miesiącach (p = 0,003), 6 miesiącach (p = 0,047) i 12 miesiącach (p poniżej 0,001), także po uwzględnieniu wieku. W łagodniejszej grupie większe dawki dawały większą poprawę. W grupie GMFCS IV do V nie wykryto istotnego efektu przy żadnej dawce.

Po uwzględnieniu nasilenia choroby młodsze dzieci lepiej odpowiadały na leczenie po 6 miesiącach (p = 0,035) i po 12 miesiącach (p = 0,024). Autorzy podsumowują, że najlepiej odpowiadały dzieci poniżej około 5 lat. Odpowiedź nie zależała od przyczyny ani typu mózgowego porażenia dziecięcego, a pozorna przewaga dzieci urodzonych blisko terminu zniknęła po uwzględnieniu nasilenia choroby.

Krew pępowinowa od niespokrewnionego dawcy wydawała się skuteczniejsza niż autologiczna, ale biorcy komórek allogenicznych otrzymali ponad dwukrotnie większą dawkę (średnio 71,3 wobec 31,1 × 10⁶ TNC na kg). Po uwzględnieniu dawki różnica przestała być istotna. Niezgodność HLA również nie miała istotnego znaczenia, choć przedziały ufności były szerokie.

Bezpieczeństwo: We wszystkich 13 badaniach odnotowano 924 zdarzenia niepożądane i 87 poważnych zdarzeń niepożądanych. Poważne zdarzenia występowały podobnie często po UCB (52 zdarzenia u 324 uczestników, 16,0%) i bez niej (35 u 272, 12,9%). Tylko jedno poważne zdarzenie uznano za na pewno związane z UCB. Była to dająca się leczyć reakcja na krioprotektant w czasie wlewu, z obrzękiem i zaczerwienieniem wokół jednego oka. Odnotowano też co najmniej pięć łagodniejszych reakcji na wlew (pokrzywka, gorączka, kaszel, nudności).

Wnioski:

UCB jest bezpieczna i poprawia dużą motorykę u części dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym. Efekty są większe przy większych dawkach oraz u młodszych dzieci z łagodniejszą niepełnosprawnością. W odniesieniu do opublikowanych progów klinicznie istotnej zmiany GMFM-66 autorzy oceniają poprawę jako średnią do dużej, zwłaszcza w podgrupach dzieci odpowiadających na leczenie.

Autorzy wymieniają kilka ograniczeń. Badania bardzo różniły się uczestnikami, produktami i terminami ocen, co osłabiło analizy podgrup. Nie dało się uwzględnić rehabilitacji, którą otrzymywało każde dziecko, więc nie można oddzielić udziału terapii od udziału komórek. Dane o przyczynie uszkodzenia były niespójne. Część badań miała wysokie ryzyko błędu systematycznego, a w danych z badań jednoramiennych normalny rozwój można pomylić z efektem leczenia. Analizować dało się tylko dużą motorykę. Autorzy postulują dobrze zaplanowane badanie fazy 3.

Kilku autorów zgłasza powiązania finansowe, w tym tantiemy od firm zajmujących się krwią pępowinową i patenty na zastosowanie UCB w mózgowym porażeniu dziecięcym. Samo badanie nie było finansowane.

Informacje dodatkowe:

Uważa się, że krew pępowinowa działa poprzez sygnalizację. Nie oczekuje się, że zastąpi komórki mózgu. W dyskusji pojawiają się dwie kolejne kwestie ważne przy planowaniu leczenia. Po pierwsze, dzieci z łagodniejszym mózgowym porażeniem dziecięcym osiągają około 90% swojego potencjału ruchowego przed 5. rokiem życia, co jest jednym z powodów, dla których wcześniejsze leczenie może być skuteczniejsze. Po drugie, autorzy proponują badanie dawek powyżej 150 × 10⁶ TNC na kg, choć ich osiągnięcie może wymagać krwi pępowinowej od kilku dawców. Ostrzegają, że wielokrotna ekspozycja na różnych dawców niesie teoretyczne ryzyko uczulenia układu odpornościowego, że potrzebne byłoby długotrwałe monitorowanie (także przeciwciał anty-HLA) i że powtarzanie dawek trzeba jeszcze sprawdzić w badaniach wysokiej jakości.