Dowody kliniczne dotyczące mezenchymalnych komórek zrębu w mózgowym porażeniu dziecięcym: przegląd zakresu z metaanalizą skuteczności w zakresie dużej motoryki

Najważniejsze punkty i wnioski:

Ten przegląd zbiera publicznie dostępną wiedzę o leczeniu mózgowego porażenia dziecięcego mezenchymalnymi komórkami zrębu (MSC). Opiera się na opublikowanych doniesieniach, zarejestrowanych badaniach i zgłoszonych programach dostępu w ramach leczenia ratunkowego (compassionate access). Jest ważny dla rodzin, bo pokazuje, że na świecie najczęściej stosuje się MSC z tkanki pępowiny, podawane dokanałowo lub dożylnie i zwykle więcej niż raz.

Główne wyniki są korzystne. W sześciu badaniach kontrolowanych MSC poprawiły dużą motorykę z dużą wielkością efektu i nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych. Autorzy, kierowani z Cerebral Palsy Alliance Research Institute w Sydney, opisują też słabe strony. Wyniki badań bardzo się między sobą różnią, a dwa z pięciu ocenionych badań obarczone były wysokim ryzykiem błędu systematycznego. Nie opublikowano żadnego badania fazy 3, a prawie jedna trzecia leczonych pacjentów otrzymała komórki poza badaniem klinicznym.

Cel:

Opisać, kogo leczono MSC z powodu mózgowego porażenia dziecięcego, jakimi komórkami, jaką drogą, w jakiej dawce i w jakim typie badania, oraz oszacować w metaanalizie badań kontrolowanych wpływ na dużą motorykę.

Metody:

Autorzy przeprowadzili przegląd zakresu (scoping review) zgodnie z wytycznymi PRISMA-ScR, z opublikowanym protokołem. Bazy MEDLINE, Cochrane Central i Embase przeszukano 20 maja 2024 roku, a dwanaście rejestrów badań oraz literaturę szarą do 13 lutego 2025 roku.

Do przeglądu kwalifikowało się każde opublikowane doniesienie kliniczne lub zarejestrowane badanie, dowolnej fazy i w dowolnym języku, w którym podawano MSC z dowolnego źródła w leczeniu mózgowego porażenia dziecięcego. Kwalifikowały się też streszczenia konferencyjne i zarejestrowane programy leczenia ratunkowego. Wykluczono produkty z sekretomu, takie jak pęcherzyki zewnątrzkomórkowe, mieszane produkty komórkowe oraz komórki krwi pępowinowej lub szpiku kostnego, których nie namnażano ani nie wzbogacano w MSC.

Do metaanalizy włączono badania kontrolowane, które podawały dowolną wersję skali GMFM (Gross Motor Function Measure). Dane połączono w programie RevMan 5.4 w modelu efektów losowych, jako standaryzowane różnice średnich (SMD). Ryzyko błędu systematycznego dwóch autorów oceniło niezależnie narzędziem Cochrane RoB 2.

Wyniki:

Łącznie włączono 30 opublikowanych doniesień i 10 zarejestrowanych badań, obejmujących 1292 osoby z mózgowym porażeniem dziecięcym w wieku od 6 miesięcy do 45 lat. Było wśród nich 16 opisów przypadków lub serii przypadków, 8 badań fazy 1, 12 badań fazy 2, 2 badania fazy 3 (oba zarejestrowane jako zakończone, żadne nie zostało opublikowane) i 1 program leczenia ratunkowego.

• 31% wszystkich uczestników (401 osób) leczono w ramach leczenia ratunkowego lub rozszerzonego dostępu. To największa pojedyncza grupa. Badania fazy 2 objęły 27% uczestników.
• Większość komórek była allogeniczna (od dawcy), a najczęstszym źródłem była tkanka pępowiny (75% według streszczenia). U 21,9% uczestników nie podano źródła komórek.
• Najczęstsze drogi podania to dokanałowa (40%) i dożylna (38%), a następnie obie łącznie. Łącznie stosowano jedenaście dróg lub ich połączeń, w tym wstrzyknięcie do mózgu lub jego komór u około 5% uczestników.
• 72% uczestników otrzymało dwie lub więcej dawek, od 2 do 32 podań. 69% otrzymało stałą dawkę niezależnie od masy ciała, dziesięć badań nie podało informacji o dawkowaniu, a w jednym badaniu podano do 750 milionów komórek w 8 zabiegach czterema drogami. Często nie podawano nasilenia ani typu mózgowego porażenia dziecięcego.

Wpływ na dużą motorykę: Rozważono osiem badań kontrolowanych, z czego sześć miało dane nadające się do analizy. W porównaniu z grupą kontrolną:

• po 1 miesiącu: brak efektu (SMD 0,00, 95% CI od -0,65 do 0,66, p = 1,00; tylko dwa badania)
• po 3 miesiącach: SMD 1,05 (od 0,19 do 1,92, p = 0,02)
• po 6 miesiącach: SMD 0,97 (od 0,30 do 1,64, p = 0,005)
• po 12 miesiącach: SMD 0,99 (od 0,30 do 1,67, p = 0,005)

Według konwencji Cohena są to duże efekty. Heterogeniczność była przez cały czas znaczna (I² od 64% do 90%), co oznacza, że poszczególne badania dawały dość różne wyniki.

Podgrupy: Po 12 miesiącach nie było istotnej różnicy między jedną dawką a więcej niż jedną (p = 0,38) ani między podaniem dokanałowym a dożylnym (p = 0,47). Po 3 miesiącach nie było istotnej różnicy między MSC ze szpiku kostnego a MSC z tkanki pępowiny (p = 0,33). Taki podział badań usuwał pozostałą heterogeniczność, więc autorzy uznają schemat, drogę podania i źródło komórek za prawdopodobne przyczyny rozbieżności między badaniami, choć nie potrafią wskazać, która opcja jest lepsza. Badanie z największym efektem było też tym, w którym podano najwięcej dawek (osiem). Danych było za mało, by zbadać wpływ wieku, nasilenia choroby lub dawki komórek.

Ryzyko błędu systematycznego: Z pięciu ocenionych badań jedno budziło pewne zastrzeżenia, a dwa miały wysokie ryzyko (w jednym wybiórcze raportowanie wyników, w drugim odstępstwa od zaplanowanej interwencji).

Bezpieczeństwo: W żadnym badaniu, które podawało dane o bezpieczeństwie, nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych. Jednak 7 z 30 opublikowanych doniesień nie zawierało żadnych informacji o bezpieczeństwie ani działaniach niepożądanych.

• Po dożylnym podaniu MSC: gorączka, biegunka, wymioty i duszność, w większości łagodne i krótkotrwałe reakcje na wlew.
• Po dokanałowym podaniu MSC: gorączka, drażliwość, ból głowy, ból dolnej części pleców, wymioty, nudności i objawy oponowe, zgodne ze zmianami ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego.
• Wszystkie zdarzenia dało się leczyć i ustępowały w ciągu kilku dni. W jedynym badaniu, które to sprawdzało, u dwóch uczestników pojawiły się bez objawów przeciwciała anty-HLA klasy I swoiste dla dawcy.

Wnioski:

MSC wydają się bezpieczne i poprawiają wyniki GMFM z dużym łącznym efektem, ale różnorodność produktów, dawek, dróg podania i schematów utrudnia łączenie danych. Autorzy postulują badania porównujące opcje bezpośrednio, późniejsze badania o odpowiedniej mocy statystycznej ze wspólnymi punktami końcowymi oraz udostępnianie danych poszczególnych dzieci. Pozwoliłoby to przeprowadzić metaanalizę danych indywidualnych uczestników, taką jak dla krwi pępowinowej, i ustalić najlepsze źródło, drogę podania, dawkę oraz to, które dzieci odpowiadają na leczenie.

Jako ograniczenia autorzy podają, że wpisy w rejestrach, opisy przypadków i dane z leczenia ratunkowego to dowody niższej jakości, a braki danych były powszechne. Obserwacja rzadko trwała dłużej niż 12 do 24 miesięcy, więc brak wyników odległych. To szczególna luka w przypadku małych dzieci, które nie osiągnęły jeszcze swojego potencjału ruchowego. Jedynym punktem końcowym poddanym metaanalizie była duża motoryka.

Informacje dodatkowe:

Uważa się, że MSC działają poprzez sygnały przeciwzapalne i modulujące układ odpornościowy. Nie zakłada się, że przekształcają się w komórki mózgu. Komórki podane do żyły nie przekraczają bariery krew-mózg w istotnej liczbie. Zatrzymują się w płucach i są szybko usuwane przez makrofagi, a badania laboratoryjne sugerują, że to usuwanie jest potrzebne do ich działania.

W porównaniu z krwią pępowinową wcześniejsze badanie fazy 2 (Sun i wsp., 2022) sugerowało, że krew pępowinowa może dawać większy i wcześniejszy efekt niż MSC z tkanki pępowiny, choć nie miało mocy statystycznej do takiego porównania. Autorzy uważają, że ich łączny wynik pozostawia MSC wśród realnych opcji, i dodają, że MSC nie wymagają doboru dawcy i pozwalają na powtarzanie dawek.

Autorów uderza, że leczenie przeszło do programów leczenia ratunkowego, choć żaden produkt ani schemat MSC nie doszedł do fazy 3, co częściowo przypisują brakowi zainteresowania komercyjnego. Piszą, że osoby z mózgowym porażeniem dziecięcym nie powinny w dłuższej perspektywie zależeć od leczenia ratunkowego. Ich zdaniem priorytetem są badania, które ustalą pełny profil bezpieczeństwa i skuteczności.