Terapie komórkowe w urazowej neuropatii nerwu wzrokowego: najnowsze postępy, wyzwania i perspektywy

Najważniejsze punkty i wnioski:

Ten przegląd narracyjny z Szanghaju omawia podejścia komórkowe, które próbowano stosować w urazowej neuropatii nerwu wzrokowego (TON), czyli uszkodzeniu nerwu wzrokowego po uderzeniu w głowę albo w twarz. Opiera się na 189 artykułach. Prawie wszystkie dowody są przedkliniczne i pochodzą z doświadczeń na szczurach i myszach, zwykle po celowym zmiażdżeniu nerwu wzrokowego. Istnieją tylko dwa małe badania fazy I u ludzi.

Dla rodzin najważniejsze są dwa badania na ludziach (w jednym użyto MSC z pępowiny i nie stwierdzono różnicy w widzeniu w porównaniu z samą operacją), wyniki badań na zwierzętach dla MSC z pępowiny, z galarety Whartona i z łożyska oraz lista rzeczy, które nadal nie są znane. Trzeba wspomnieć o jednej rozbieżności. W streszczeniu pracy napisano, że oba badania “potwierdziły bezpieczeństwo i potencjalne korzyści” oraz podano “poprawę ostrości wzroku”. W treści pracy tylko jedno z dwóch badań opisało lepsze widzenie, u czterech pacjentów bez grupy kontrolnej.

Cel:

Przegląd mechanizmów i modeli zwierzęcych TON, podsumowanie prac doświadczalnych i klinicznych nad terapiami komórkowymi oraz przedstawienie przeszkód w zastosowaniu klinicznym.

Metody:

Jeden z autorów przeszukał PubMed i Web of Science między majem 2024 a styczniem 2025 pod kątem artykułów w języku angielskim z lat od 2000 do 2025. W poszukiwaniu badań przeszukano ClinicalTrials.gov i chiński rejestr ChiCTR (dostęp 21 stycznia 2025). Część o terapii komórkowej opiera się na 11 artykułach o zastępowaniu komórek zwojowych, 13 o MSC, 5 o neuralnych komórkach macierzystych i progenitorowych oraz 11 o produktach pochodzenia komórkowego. Nie przeprowadzono formalnej oceny jakości ani łączenia wyników.

Wyniki:

TON występuje w od 0,5 do 5% zamkniętych urazów głowy i w ponad 96% przypadków dotyczy jednego oka. Odcinek nerwu w kostnym kanale nerwu wzrokowego jest miejscem uszkodzenia w 71,4%. W OCT warstwa komórek zwojowych zaczyna się ścieniać w ciągu 2 tygodni, a ścieńczenie wyrównuje się po około 20 tygodniach, co autorzy uznają za okres, w którym należy podać leczenie. Nie ma uzgodnionego standardowego leczenia. Sterydy, operacja odbarczająca i obserwacja dają sprzeczne wyniki.

Zastępowanie komórek zwojowych (badania na zwierzętach): Komórki podobne do komórek zwojowych można wytworzyć z embrionalnych albo indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych w czasie od 7 do 60 dni. Wstrzyknięte do oczu gryzoni (od 10 000 do 500 000 komórek) przeżywały od 3 tygodni do 5 miesięcy, a część osiadła w warstwie komórek zwojowych. Przeżycie było niższe w oczach ze zmiażdżonym nerwem niż w zdrowych i żadne badanie nie wykazało ponownego połączenia z mózgiem. Wymienione ryzyka to nowotwory z pozostałych komórek macierzystych i odrzucenie immunologiczne.

Mezenchymalne komórki macierzyste (badania na zwierzętach): W tabeli zestawiono dwanaście badań, z MSC ze szpiku kostnego, tkanki tłuszczowej, więzadła ozębnowego, łożyska, krwi pępowinowej i galarety Whartona.

• Drogi podania i dawki na oko wynosiły: do ciała szklistego od 20 000 do 500 000 komórek, podtenonowo (obok oka) od 1 do 2 milionów i okołogałkowo 10 milionów. W jedynym badaniu z podaniem dożylnym użyto 1 miliona MSC z łożyska i opisano lepsze przeżycie aksonów po 28 dniach.
• Spójny wynik to ochrona, widoczna jako przeżycie większej liczby komórek zwojowych i większy odrost aksonów, przez od 14 do 240 dni. Najdłuższy efekt (240 dni) nastąpił po najwyższej dawce MSC ze szpiku kostnego szczura podanej do ciała szklistego. W tym badaniu zregenerowane aksony dotarły do mózgu, a mimo to zachowanie wzrokowe zwierząt się nie poprawiło.
• MSC z galarety Whartona dały długotrwałe przeżycie komórek zwojowych i częściowy powrót funkcji synaptycznej po 120 dniach. Jedno badanie wykazało jednak, że przyciągały one wiele aktywowanych komórek odpornościowych, które zaburzyły warstwową strukturę siatkówki, najwyraźniej przejściowo.
• MSC z krwi pępowinowej hodowane jako płaska warstwa poprawiły błyskowe wzrokowe potencjały wywołane. Te same komórki hodowane jako sferoidy tego nie zrobiły. Kondycjonowanie niedotlenieniem zwiększyło skuteczność MSC z łożyska.
• Większość wstrzykniętych komórek pozostaje w ciele szklistym przez od 2 do 18 tygodni, a niewiele wchodzi do siatkówki. MSC nie musiały zmieniać się w komórki nerwowe, żeby działać, co przypisuje się wydzielanym czynnikom (BDNF, CNTF, VEGF) i wyciszeniu zapalenia.

Pięć badań na zwierzętach użyło neuralnych komórek macierzystych i progenitorowych. Podane dożylnie komórki pochodzące z ludzkich embrionalnych komórek macierzystych mniej więcej podwoiły przeżycie komórek zwojowych, ale nie poprawiły wyniku testu zachowania wzrokowego.

Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (badania na zwierzętach): Znaleziono jedenaście badań, z obserwacją od 10 do 60 dni. Pęcherzyki z MSC z pępowiny, szpiku kostnego i łożyska, z komórek Schwanna i innych poprawiły przeżycie komórek zwojowych. Dwa badania pęcherzyków z MSC z pępowiny dały różne wyniki. W pierwszym trzy dawki po 1 × 10⁹ cząstek chroniły komórki, ale nie odtwarzały aksonów. W drugim pojedyncza dawka 3 × 10⁹ poprawiła po 21 dniach przeżycie, odrost aksonów, grubość warstwy włókien nerwowych i wzorcowe ERG. Pęcherzyki nie mogą się dzielić i wywołują niewielką odpowiedź immunologiczną, ale szybko znikają z ciała szklistego, a wyższa dawka nie zawsze jest lepsza. Właściwa dawka, czas podania i źródło są nieznane.

Dwa badania na ludziach:

• Chiny, ChiCTR-TRC-14005093 (Li i współpracownicy, 2021): otwarte badanie fazy I z 20 pacjentami, prowadzone od września 2014 do lipca 2016. U dziesięciu zastosowano MSC z pępowiny na gąbce żelatynowej, umieszczone bezpośrednio na uszkodzonym nerwie podczas operacji odbarczenia kanału nerwu wzrokowego, a pozostali mieli samą operację. W ciągu 6 miesięcy nie było powikłań ogólnoustrojowych ani ocznych ani zdarzeń niepożądanych związanych z przeszczepem. Poprawa trwała około 1 miesiąca w grupie MSC wobec około 1 tygodnia w grupie kontrolnej, ale nie było istotnej różnicy w poprawie widzenia między grupami. Przegląd wskazuje jako możliwe przyczyny małą próbę i bardzo słabe widzenie na początku.
• Korea Południowa, NCT05147701 (Sung i współpracownicy, 2020): otwarte badanie fazy I. Włączono pięciu pacjentów, a jeden wypadł z powodu współistniejącego uszkodzenia dołka środkowego. Czterech dostało MSC z łożyska we wstrzyknięciu podtenonowym. W ciągu 12 miesięcy nie było nieprawidłowego wzrostu komórek, guza, ciężkiego zapalenia ani innego poważnego zdarzenia, a ostrość wzroku poprawiła się u wszystkich czterech. Nie było grupy kontrolnej.

Wnioski:

Autorzy uważają terapię komórkową TON za obiecującą i jeszcze niegotową do zastosowania klinicznego. Wzywają do dłuższej obserwacji (większość badań na zwierzętach kończy się po około 30 dniach), badań na naczelnych przed badaniami na ludziach oraz ujednoliconych dawek i dróg podania. Odrośnięte aksony u zwierząt są w większości pozbawione mieliny, co ogranicza funkcję. Stwierdzają, że terapia komórkowa “nie może wykluczyć ryzyka zapalenia po podaniu komórek” i że kwestia potrzeby immunosupresji pozostaje otwarta.

Ograniczenia, które wymieniają, to zawężenie do prac w języku angielskim, skupienie na okresie od 2018 do stycznia 2025 oraz wąska baza dowodowa dla neuralnych komórek progenitorowych.

Informacje uzupełniające:

Model zmiażdżenia ma ograniczenia jako wskazówka dla praktyki klinicznej. W standardowym modelu gryzoni około 70% komórek zwojowych ulega zwyrodnieniu między 3. a 8. dniem, a około 20% przeżywa w 14. dniu i 10% w 28. dniu. Większość badań leczy od razu po urazie, podczas gdy pacjent może szukać leczenia po miesiącach albo latach od urazu. Przegląd nie podaje dowodów korzyści w dawno utrwalonym urazowym zaniku nerwu wzrokowego.

Przegląd wymienia podanie do ciała szklistego, podtenonowe, dożylne i okołogałkowe jako drogi używane w badaniach nad TON i opisuje wstrzyknięcie podtenonowe jako mniej inwazyjne i bezpieczniejsze przy powtarzanym leczeniu niż wstrzyknięcie do ciała szklistego. Podanie dokanałowe nie było testowane w żadnym z omawianych badań nad TON.