Postępy w płodowej naprawie rozszczepu kręgosłupa: połączenie chirurgii prenatalnej, komórek macierzystych i biomateriałów

Najważniejsze punkty i wnioski:

Ten przegląd narracyjny z Uniwersytetu w Pawii we Włoszech omawia, jak powstaje rozszczep kręgosłupa, jak rozpoznaje się go przed urodzeniem, jak rozwijała się chirurgia płodowa oraz jakie miejsce zajmują w niej komórki macierzyste i łatki wytworzone metodami inżynierii tkankowej. Autorzy nie opisują strategii wyszukiwania ani nie oceniają jakości cytowanych badań, więc nie można go traktować jako przeglądu systematycznego. Przy 55 pozycjach piśmiennictwa jest to wybiórczy przegląd.

Przegląd otwarcie mówi, jak niewiele komórki macierzyste mogą obecnie zaoferować w rozszczepie kręgosłupa. Niemal wszystkie dowody pochodzą z badań na szczurach i owcach. Autorzy określają gotowość kliniczną jako „odległą” i zestawiają w tabeli konkretne słabości każdego eksperymentalnego podejścia. Prawie cały przegląd dotyczy leczenia przed urodzeniem i bardzo niewiele mówi o terapii komórkowej u dzieci, które już żyją z tym schorzeniem.

Cel:

Przedstawienie całościowego przeglądu embriologii, diagnostyki i leczenia prenatalnego rozszczepu kręgosłupa, z naciskiem na chirurgię płodową i nowe podejścia regeneracyjne, czyli mezenchymalne komórki macierzyste (MSC), rusztowania z biomateriałów i produkty pochodzenia komórkowego, takie jak egzosomy.

Metody:

Praca jest narracyjnym przeglądem piśmiennictwa bez podanych baz danych, dat wyszukiwania ani kryteriów włączenia. Eksperymentalne badania komórek i rusztowań zebrano w jednej tabeli, która dla każdego podaje źródło komórek, rusztowanie, rodzaj operacji, model zwierzęcy, efekt i ograniczenie. Autorzy, z wydziałów nauk farmaceutycznych i chirurgicznych, rozwijają własne rusztowanie, które przegląd również opisuje. Deklarują brak konfliktu interesów i podają, że narzędzia AI użyto do stworzenia rycin, ale nie tekstu.

Wyniki:

Łączna częstość występowania rozszczepu kręgosłupa wynosi 33,9 na 100 000 żywych urodzeń w regionach z obowiązkowym wzbogacaniem żywności kwasem foliowym i 48,4 na 100 000 tam, gdzie wzbogacanie jest dobrowolne lub go nie ma, a niektóre szacunki z Azji i Afryki przekraczają 80 do 200 na 100 000. Śmiertelność noworodków z przepukliną oponowo-rdzeniową wynosi nadal około 10%, a tylko około połowa osób, które przeżyły, osiąga w dorosłości samodzielność funkcjonalną.

Autorzy posługują się modelem „dwóch uderzeń”. Pierwszym uderzeniem jest niezamknięcie się cewy nerwowej między 22. a 28. dniem po zapłodnieniu. Drugim są miesiące uszkadzania odsłoniętego rdzenia przez płyn owodniowy, stan zapalny i uraz mechaniczny. Zarówno chirurgia płodowa, jak i terapia komórkowa są skierowane przeciw drugiemu uderzeniu.

Chirurgia płodowa: W badaniu MOMS otwarta operacja naprawcza w 19. do 26. tygodniu zmniejszyła odsetek założonych zastawek (44% wobec 84% po 12 miesiącach w rozszerzonej analizie 183 pacjentów, z rewizjami zastawki 15,4% wobec 40,2%) i zwiększyła odsetek samodzielnie chodzących dzieci po 30 miesiącach (44,8% wobec 23,9%). Ryzyko ponosi matka. Obejmuje ono przedwczesne pęknięcie błon płodowych, przedwczesny poród, rozejście się blizny na macicy oraz poród przez cięcie cesarskie w tej i wszystkich kolejnych ciążach. Operacja małoinwazyjna (fetoskopowa), z ponad 300 przypadkami w międzynarodowym konsorcjum, pozwala uniknąć rozejścia się blizny na macicy i umożliwia poród drogami natury nawet w jednej trzeciej przypadków, ale trwa dłużej, a w kilku seriach odsetek pęknięcia błon płodowych wynosi około 50% do 60%. Żadne duże badanie z randomizacją nie porównało techniki fetoskopowej i otwartej.

Podejścia z użyciem komórek macierzystych:

• Przezowodniowa terapia komórkami macierzystymi (TRASCET) wykorzystuje MSC z płynu owodniowego lub łożyska, wstrzykiwane do płynu owodniowego pod kontrolą USG, bez operacji. U gryzoni dała częściowe lub całkowite pokrycie wady tkanką podobną do skóry w 46% (MSC z płynu owodniowego) i 47% (MSC z łożyska). Tabela przeglądu jako ograniczenia wymienia dane wyłącznie z badań na gryzoniach, słabe śledzenie komórek i brak istotnej poprawy funkcjonalnej. Metody nie zweryfikowano na dużych zwierzętach i brakuje długoterminowych danych o bezpieczeństwie.
• MSC z łożyska na łatce z macierzy poprawiły przeżycie neuronów ruchowych i ruch u jagniąt. To podejście jest obecnie sprawdzane w pierwszym badaniu płodowym u ludzi (CuRe, NCT04652908).
• MSC z pępowiny w łatce fibrynowej dały u jagniąt lepszą funkcję ruchową, większą gęstość neuronów, mniej blizn i zachowane trzymanie moczu, bez guzów i bez rozsiewu komórek. Przegląd odnotowuje też słabości: małe i zmienne próby, nieistotne wyniki oceny lokomocji, zmienność techniki chirurgicznej i bardzo wczesną ocenę.
• MSC ze szpiku kostnego na rusztowaniach chitozanowo-żelatynowych u płodów szczurów zmniejszyły wadę i niemal zamknęły skórę, ale przeżycie komórek było niskie.
• Egzosomy z MSC z łożyska chroniły komórki nerwowe w hodowli dzięki białku zwanemu galektyną-1. Jako przeszkody wymieniono niską wydajność, zmienny skład i brak uzgodnionych testów siły działania.
• Leczeniu dzieci po urodzeniu przegląd poświęca jedno zdanie. Dożylne MSC z galarety Whartona u pacjentów pediatrycznych były dobrze tolerowane i „korelowały z” poprawą kontroli pęcherza i jelit, funkcji poznawczych i jakości życia, „choć nadal potrzebne są badania z randomizacją”.

Mechanizm: We wszystkich badaniach korzyść przypisuje się substancjom wydzielanym przez komórki (czynnikom wzrostu oraz sygnałom przeciwzapalnym i przeciwbliznowym). Nie uważa się, że komórki stają się częścią rdzenia kręgowego. Autorzy podają, że MSC z łożyska działały neuroprotekcyjnie „bez wszczepienia się”.

Rusztowania: Na zwierzętach testowano gąbki żelatynowe, kolagen z czynnikami wzrostu, błonę pępowinową, łatki fibrynowe, komercyjne substytuty opony twardej i uporządkowane nanowłókna. Powtarzające się problemy to odklejanie się rusztowania, jego obkurczanie, słaba wytrzymałość mechaniczna i brak długoterminowych danych funkcjonalnych. Własne rusztowanie autorów z pamięcią kształtu, reagujące na ciepło i zaprojektowane tak, by rozwijać się nad wadą w temperaturze ciała, przetestowano dotąd wyłącznie w laboratorium, z jednym składem materiału.

Wnioski:

Autorzy stwierdzają, że płodowa naprawa wady, otwarta czy fetoskopowa, pozostaje „przede wszystkim ochronna, a nie prawdziwie regeneracyjna”. Uzupełnienia oparte na MSC i rusztowaniach uważają za biologicznie wiarygodne i zachęcające w badaniach na zwierzętach. Ich zdaniem zastosowanie kliniczne zależy od prac, których jeszcze nie wykonano. Należą do nich weryfikacja na dużych zwierzętach, standaryzowane funkcjonalne punkty końcowe, długoterminowe dane o bezpieczeństwie dotyczące powstawania guzów i migracji komórek oraz wytwarzanie zgodne ze standardami produktów leczniczych ze zweryfikowanymi testami siły działania. Dla przyszłych badań zalecają minimalny wspólny zestaw wyników: zamknięcie wady i integralność opony twardej przy urodzeniu, standardowe oceny ruchowe, jednolite kryteria zakładania zastawki, trzymanie moczu i stolca oraz testy poznawcze odpowiednie do wieku.

Autorzy zwracają też uwagę na kwestie etyczne. Interwencja płodowa naraża matkę na ryzyko bez bezpośredniej korzyści dla niej, a doświadczenie skupione jest w kilku ośrodkach, co ogranicza sprawiedliwy dostęp.

Informacje dodatkowe:

Czytając ten przegląd, warto pamiętać o kilku kwestiach.

• Opublikowano go w styczniu 2026 roku, kilka tygodni przed ukazaniem się pierwszych wyników badania CuRe w The Lancet, więc mógł opisać to badanie jedynie jako trwające. Sformułowanie, że wczesne kliniczne zastosowanie MSC z łożyska „przyniosło zachęcające sygnały funkcjonalne”, idzie dalej niż opublikowane wyniki fazy 1, które dotyczyły bezpieczeństwa przy urodzeniu u sześciorga dzieci i nie obejmowały wyników funkcjonalnych.
• W tabeli materiał łatki w CuRe nazwano Durepair. Publikacja samego badania podaje Cook Biodesign Dural Graft. Nasze streszczenie tego badania opiera się na publikacji badania.
• Tabela powtarza identyczną listę ograniczeń dla dwóch różnych badań na owcach, co wygląda na błąd redakcyjny. Przegląd nie omawia wietnamskiego badania z 2023 roku dotyczącego dokanałowego podawania komórek szpiku kostnego dzieciom z rozszczepem kręgosłupa.

W kwestii terapii komórkowej po urodzeniu przegląd pokazuje, że główny wysiłek naukowy skupia się na ochronie rdzenia przed urodzeniem, gdy uszkodzenie wciąż narasta. W przypadku dzieci i dorosłych z utrwalonym uszkodzeniem rdzenia cytowane dowody są skąpe. Składają się na nie niewielkie, niekontrolowane badania, które według autorów wciąż wymagają potwierdzenia w badaniach z randomizacją.