Retrospektywna analiza bezpieczeństwa i skuteczności podawania komórek macierzystych z galarety Whartona u dzieci z rozszczepem kręgosłupa

Najważniejsze punkty i wnioski:

To jedno z nielicznych opublikowanych badań leczenia komórkami macierzystymi podawanymi po urodzeniu dzieciom z rozszczepem kręgosłupa, a z 28 pacjentami jest największym z nich. Dzieci i nastolatki w Polsce w wieku od 1 do 18 lat otrzymywały dożylne wlewy mezenchymalnych komórek macierzystych od dawców, hodowanych z galarety Whartona, czyli miękkiej tkanki wewnątrz pępowiny. To samo źródło tkankowe co w przypadku mezenchymalnych komórek macierzystych z pępowiny stosowanych w Beike, choć dawki, drogi podania i plany leczenia są inne.

Praca podaje, że 21 z 26 dzieci, dla których dostępne były dane z obserwacji, w jakiś sposób się poprawiło, najczęściej w zakresie kontroli pęcherza i jelit oraz siły mięśni, a działania niepożądane były łagodne i ustępowały samoistnie. Jest to jednak retrospektywny przegląd leczenia prowadzonego i opłacanego w rutynowej praktyce, bez grupy kontrolnej, a wyniki oceniała jedna neurolog na prostej skali, która rejestrowała wyłącznie poprawę. Wszystkie 5 dzieci, u których nie nastąpiła poprawa, zakończyło leczenie po jednym wlewie, co utrudnia interpretację związku między dawką a odpowiedzią. Obaj autorzy pracują dla firmy, która wytwarzała komórki, a firma ta sponsorowała badanie. Wyniki są zachęcające, ale nie mogą wykazać, że to komórki spowodowały poprawę.

Cel:

Opisanie bezpieczeństwa i wyników podawania mezenchymalnych komórek macierzystych z galarety Whartona (WJ-MSC) u dzieci z rozszczepem kręgosłupa leczonych w ramach eksperymentu leczniczego oraz poszukiwanie czynników przewidujących odpowiedź.

Metody:

Retrospektywna analiza dokumentacji medycznej 28 polskich pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (mediana wieku 4 lata) leczonych od listopada 2014 do marca 2018 roku. Komórki podawał lekarz w ramach komercyjnej procedury w codziennej praktyce klinicznej, a nie w zaplanowanym badaniu, i nie było grupy porównawczej. Autorzy podają, że nie mieli wpływu na dobór pacjentów, dawkę, liczbę dawek, drogę podania ani sposób oceny wyników. Zgodę komisji bioetycznej wydały Uniwersytet Medyczny w Lublinie i Okręgowa Izba Lekarska w Lublinie, a rodzice wyrazili pisemną zgodę.

Komórki były allogenicznymi (od dawców) mezenchymalnymi komórkami macierzystymi z galarety Whartona z pępowin zdrowych polskich noworodków, przygotowanymi i zamrożonymi zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania w laboratorium Polskiego Banku Komórek Macierzystych S.A. (PBKM, FamiCord Group). Żywotność po rozmrożeniu wynosiła od 91 do 100% (mediana 96%). Większości komórek użyto na pasażu 4 lub niższym, a 7 partii po pasażu 5.

Każde dziecko otrzymało od 1 do 5 wstrzyknięć dożylnych w jednym cyklu, w odstępach około dwóch miesięcy. Każde wstrzyknięcie zawierało 10, 20, 30 lub 40 milionów komórek w zależności od masy ciała, z celem około 1 miliona komórek na kg. W całym cyklu łączna dawka wynosiła od 0,9 do 5,0 miliona komórek na kg (mediana 2,6 miliona na kg). Jedno dziecko z bardzo dobrą odpowiedzią otrzymało 15 miesięcy później drugi cykl z 2 kolejnymi wstrzyknięciami.

Ta sama neurolog, będąca badaczką prowadzącą, badała każde dziecko w dniu każdego wlewu. Oceniała jakość życia i samoobsługę (zdolność do radzenia sobie w codziennych czynnościach) na sześciopunktowej skali od 0 (brak poprawy) do 5 (doskonała poprawa), za każdym razem w porównaniu z poprzednią wizytą. Odnotowywała też poprawę, pogorszenie lub brak zmian w 17 obszarach funkcjonowania. U 5 dzieci PBKM zebrał relacje rodziców i terapeutów i porównał je z jej ocenami. Zmiany w 17 obszarach analizowano testem znaków, który autorzy określają jako test o małej mocy, a możliwe czynniki przewidujące odpowiedź analizowano kilkoma testami korelacji i chi-kwadrat.

Wyniki:

Dane z obserwacji były dostępne dla 26 z 28 dzieci (w wieku od 1 do 15 lat, mediana 4).

• Ogółem: U 21 z 26 dzieci (81%) stwierdzono pewną poprawę stanu zdrowia.
• Jakość życia: 21 dzieci (81%) miało wyższy wynik jakości życia, z medianą przyrostu wśród nich wynoszącą 2 punkty.
• Samoobsługa: U 10 dzieci (38%) nastąpił niewielki wzrost samoobsługi, z medianą przyrostu 1 punktu. Wszystkie 10 otrzymało co najmniej 3 wlewy.
• Grupy odpowiedzi: 10 dzieci poprawiło się zarówno w jakości życia, jak i w samoobsłudze, 11 tylko w jakości życia, a 5 w żadnym z tych obszarów. Wszystkie 5 dzieci bez odpowiedzi otrzymało tylko jeden wlew. Spośród 8 dzieci bez poprawy po pierwszym wlewie 5 nie kontynuowało leczenia.
• Obszary funkcjonowania: Poprawę odnotowano w 12 z 17 obszarów. Pięć osiągnęło istotność w teście znaków: kontrola oddawania moczu i stolca (11 dzieci, 42%), siła mięśni (9, 35%), funkcje poznawcze (8, 31%), napięcie mięśniowe (6, 23%) i rozwój dużej motoryki (6, 23%). Czucie głębokie poprawiło się u 4 dzieci, czucie powierzchowne również u 4, a komunikacja u 5, ale zmiany te nie były istotne. Nie odnotowano poprawy w zakresie małej motoryki, zmysłów, krążenia, emocji ani zaangażowania.
• Opinie rodziców: U 5 dzieci z relacjami rodziców rodzice dostrzegali zwykle większą poprawę niż badaczka.
• Czynniki przewidujące odpowiedź: Wiek, wielkość pojedynczej dawki i masa ciała nie były związane ze średnią poprawą jakości życia. Związana z nią była łączna liczba komórek na kg w całym cyklu (korelacja 0,54, p = 0,005, wyjaśniająca około 23% zmienności). Dzieci, które otrzymały co najmniej 2,6 miliona komórek na kg, miały większe skoki jakości życia. Wyniki dotyczące pierwszego wlewu były niejednoznaczne: dobra wczesna odpowiedź wiązała się z lepszą odpowiedzią ogólną, ale po pominięciu pierwszej wizyty dzieci bez wczesnej odpowiedzi nie wypadały później gorzej.
• Bezpieczeństwo: Badaczka nie zaobserwowała reakcji w trakcie wlewów ani krótko po nich. Rodzice zgłosili problemy w kolejnych dniach u 3 dzieci: nadwrażliwość emocjonalną (3), podwyższoną temperaturę (2) oraz pojedyncze zgłoszenia bólu głowy, nudności, wymiotów, bólu mięśni, senności, zmniejszonego apetytu, obniżonej temperatury, wysokiego ciśnienia krwi i zakażeń. Ich związek z komórkami był niejasny. Wszystkie były łagodne i przejściowe, ustąpiły bez leczenia i nie zależały od dawki.

Wnioski:

W streszczeniu autorzy stwierdzają, że podawanie WJ-MSC jest bezpieczne i skuteczne oraz poprawia funkcję ruchową, kontrolę pęcherza i jelit, funkcje poznawcze i jakość życia u dzieci z rozszczepem kręgosłupa. Rozdział z wnioskami jest ostrożniejszy: mówi, że dożylne WJ-MSC „wydają się” bezpieczne i skuteczne „przynajmniej u niektórych dzieci”, że odpowiedź jest zmienna i że potrzebne są duże badania z randomizacją z odpowiednimi skalami. Autorzy sugerują minimum 2,6 miliona komórek na kg na cykl przed oceną efektu.

Autorzy sami wymieniają wiele ograniczeń: brak grupy kontrolnej, retrospektywny charakter, nieregularny harmonogram wizyt, inne terapie prowadzone w tym samym czasie (fizjoterapia, terapie edukacyjne i z udziałem zwierząt), brak długoterminowej obserwacji, przybliżone dawki oraz użycie prostej skali zamiast standardowych narzędzi, takich jak GMFM czy PedsQL. Ponadto skala oceny mogła rejestrować wyłącznie poprawę, jedyna oceniająca wiedziała, że każde dziecko jest leczone, a opinie z zewnątrz zebrano tylko dla 5 dzieci. Wyniku dotyczącego dawki trudno oddzielić od liczby wlewów, ponieważ każdy wlew dodawał około 1 miliona komórek na kg, a rodziny, których dzieci nie poprawiły się wcześnie, zwykle przerywały leczenie. Autorzy sami wskazują to jako alternatywne wyjaśnienie. Działania niepożądane rejestrowano za pośrednictwem rodziców tylko u kilkorga dzieci, więc łagodne zdarzenia u pozostałych mogły zostać przeoczone. Małe dzieci poprawiają się też wraz ze wzrostem i bieżącą opieką, więc pewnych zmian należałoby się spodziewać nawet bez leczenia komórkowego.

Informacje dodatkowe:

Badanie sponsorował Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (FamiCord Group) z Warszawy, prywatny bank krwi i tkanki pępowinowej, a obaj autorzy są pracownikami jego Działu Medycznego. Komórki wytworzono w laboratorium firmy, a tkankę pępowiny pobrano w ramach jej usług komercyjnych. Wlewy opłacali rodzice, fundacja lub stowarzyszenie, a koszt rósł wraz z dawką. Dobór pacjentów, nadzór w trakcie leczenia i badania kontrolne przypisano neurolog dziecięcej z Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Autorzy opisują leczenie jako eksperyment leczniczy. Polskie prawo pozwala w jego ramach lekarzowi zastosować u konkretnego pacjenta nową lub częściowo sprawdzoną metodę leczenia, gdy standardowe metody nie działają wystarczająco, poza formalnym badaniem klinicznym.

Późniejsze badanie z Wietnamu (Nguyen i współpracownicy, 2023), w którym 11 dzieci otrzymało własne komórki jednojądrzaste szpiku kostnego do płynu mózgowo-rdzeniowego, cytuje to badanie jako wcześniejszy dowód, że terapia komórkowa w rozszczepie kręgosłupa jest bezpieczna i może poprawiać funkcję ruchową oraz funkcję pęcherza i jelit. Żadne z tych badań nie było kontrolowane.