Badanie kliniczne fazy II z randomizacją: dożylny wlew krwi pępowinowej u dzieci z zaburzeniem ze spektrum autyzmu

Najważniejsze punkty i wnioski:

To największe badanie krwi pępowinowej w autyzmie z kontrolą placebo i podwójnie ślepą próbą, prowadzone na Uniwersytecie Duke’a. Wynik dla głównego punktu końcowego był negatywny. Wyniki, które zwykle się z niego przytacza, pochodzą z analiz eksploracyjnych u dzieci bez niepełnosprawności intelektualnej, w których nie kontrolowano błędu I rodzaju. Produktem były komórki jednojądrzaste krwi pępowinowej, a nie mezenchymalne komórki macierzyste z tkanki pępowiny.

Cel:

Ocenić, czy jeden dożylny wlew autologicznej albo allogenicznej krwi pępowinowej jest bezpieczny i czy poprawia umiejętności społeczne i komunikacyjne dzieci z zaburzeniem ze spektrum autyzmu w porównaniu z placebo.

Metody:

Było to jednoośrodkowe badanie z randomizacją, podwójnie ślepe i kontrolowane placebo (NCT02847182). Spośród 531 dzieci poddanych kwalifikacji zrandomizowano 180.

Dzieci miały od 2 do 7 lat (średnio 5,47) i autyzm według DSM-5 potwierdzony badaniami ADOS-2 i ADI-R, ujemne wyniki badań w kierunku zespołu łamliwego chromosomu X i mikromacierzy, odpowiednią jednostkę krwi pępowinowej i stałe leczenie. Wyłączono dzieci z chorobami psychicznymi współistniejącymi, znanymi zespołami genetycznymi lub patogennymi wariantami liczby kopii, zakażeniem OUN albo HIV, zaburzeniami metabolicznymi, mitochondrialnymi lub napadowymi, niedoborem odporności, autoimmunologicznymi cytopeniami, nowotworem leczonym chemioterapią, poważnym upośledzeniem zmysłów, wcześniejszą terapią komórkową oraz wcześniejszym leczeniem IVIG, przeciwzapalnym albo immunosupresyjnym.

Dzieci z zabezpieczoną w banku jednostką autologiczną dostały własne komórki (n = 56). Pozostałe dostały niespokrewnioną jednostkę allogeniczną zgodną w co najmniej 4 z 6 loci HLA (n = 63). Randomizacja względem placebo (n = 61) była w stosunku 2:1, ze stratyfikacją według wieku, niewerbalnego IQ (NVIQ) i rodzaju krwi pępowinowej. Dzieci z grupy placebo dostały krew pępowinową po 6-miesięcznym głównym punkcie końcowym. Docelowa dawka wynosiła co najmniej 2,5 × 10⁷ wszystkich komórek jądrzastych na kg. Rzeczywista mediana wyniosła 26,88 × 10⁶/kg dla jednostek autologicznych i 38,45 × 10⁶/kg dla allogenicznych. Placebo, TC199 z 1% DMSO, wyglądało i pachniało jak rozmrożona jednostka.

Głównym punktem końcowym była zmiana wyniku standardowego w podskali Socjalizacja skal Vineland Adaptive Behavior Scales-3 (VABS-3) po 6 miesiącach. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: VABS-3 Komunikacja, PDDBI Autism Composite, oceniane przez klinicystę CGI-S i CGI-I oraz słownictwo w EOWPVT-4. Eye-tracking i EEG były eksploracyjne. Bezpieczeństwo obserwowano przez 12 miesięcy. Wyższy próg IQ spełniło tylko 101 dzieci zamiast planowanych 144, co według autorów osłabiło analizę główną.

Wyniki:

Zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia liczyła 176 dzieci (119 z krwią pępowinową, 57 z placebo). Pod kątem bezpieczeństwa przeanalizowano wszystkie 180.

Średnia zmiana VABS-3 Socjalizacja po 6 miesiącach wyniosła 3,13 (SD 8,76) przy krwi pępowinowej i 1,98 (SD 8,41) przy placebo, różnica 1,02 punktu (95% CI od −1,67 do 3,71; P = 0,458). Nie było różnicy według rodzaju krwi pępowinowej (P = 0,872) i żaden kluczowy drugorzędowy punkt końcowy się nie różnił. Każda wartość P skorygowana metodą FDR wynosiła 0,924 lub więcej. Efekt oczekiwań był duży w obu ramionach. Poprawę w CGI-I odnotowano u 50,1% dzieci z placebo i 54,7% z krwią pępowinową.

W analizie post hoc w podgrupie z NVIQ 70 lub wyższym wyniki VABS-3 Komunikacja po 6 miesiącach były o 5,45 punktu wyższe przy krwi pępowinowej (95% CI od −0,08 do 10,23). Poprawa w CGI-I w tej podgrupie wyniosła 76,9% przy krwi pępowinowej wobec 57,1% przy placebo, iloraz szans 2,36 (95% CI od 0,80 do 6,96). Według źródła komórek ogólna poprawa w CGI-I wyniosła 75,9% przy komórkach allogenicznych, 57,1% przy autologicznych i 57,1% przy placebo. Jednostki allogeniczne dostarczały wyższą dawkę, więc źródło i dawka nakładały się na siebie.

W eye-trackingu dzieci z krwią pępowinową miały większą szansę patrzenia na zabawki niż na aktorkę (OR 1,43; 95% CI od 1,15 do 1,78). Utrzymywanie uwagi na poruszających się zabawkach wzrosło bardziej przy krwi pępowinowej, głównie u dzieci bez niepełnosprawności intelektualnej (0,59 sekundy; 95% CI od −0,14 do 1,32), a w EEG ta podgrupa wykazała wzrost względnej mocy alfa (P = 0,02) i beta1 (P = 0,02).

Wystąpiło 6 ciężkich zdarzeń niepożądanych, żadne związane z produktem: wirusowe zapalenie żołądka i jelit, odwodnienie i agresja przy placebo, wstrząśnienie mózgu w ramieniu autologicznym oraz PANDAS i odwodnienie w ramieniu allogenicznym. Nie było zgonów, choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, alloimmunizacji ani zakażeń związanych z produktem. W ciągu 6 miesięcy odnotowano 535 zdarzeń nieciężkich (485 łagodnych, 45 umiarkowanych, 5 o dużym nasileniu), z podobną częstością w obu ramionach (81,5% przy krwi pępowinowej, 83,6% przy placebo). Reakcje na wlew wystąpiły u 4 dzieci z placebo (6,6%, wszystkie łagodne) i 12 dzieci z krwią pępowinową (10%: 5 łagodnych, 3 umiarkowane, 4 o dużym nasileniu). Były częstsze przy jednostkach allogenicznych (9 z 63, 14,3%) niż autologicznych (3 z 56, 5,4%), a wszystkie cztery reakcje o dużym nasileniu, ze skurczem oskrzeli lub zaczerwienieniem i obrzękiem twarzy, wystąpiły u biorców allogenicznych. U jednego dziecka powstały przeciwciała anty-HLA swoiste dla dawcy. Nasilenie zachowań związanych z autyzmem odnotowano u 47,5% dzieci z placebo i 46,2% z krwią pępowinową.

Wnioski:

Autorzy piszą, że „pojedynczy wlew krwi pępowinowej nie wiązał się z poprawą umiejętności socjalizacji ani zmniejszeniem objawów autyzmu”, że „potrzebne są dalsze badania, aby ustalić, czy wlew krwi pępowinowej jest skutecznym leczeniem dla części dzieci z ASD”, oraz że wyniki „obecnie nie uzasadniają stosowania krwi pępowinowej jako leczenia autyzmu poza formalnym badaniem klinicznym albo programem rozszerzonego dostępu prowadzonym w ramach IND”.

Ograniczenia według autorów to znacznie silniejsza odpowiedź na placebo niż oczekiwano, zbyt mało dzieci bez niepełnosprawności intelektualnej, nierówny udział niepełnosprawności intelektualnej u biorców autologicznych (35,7%) i allogenicznych (53,4%), nakładający się na wyższą dawkę allogeniczną, brak kontroli wielokrotnego testowania w analizach eksploracyjnych oraz duża zmienność między dziećmi.

Informacje dodatkowe:

Hipoteza zakładała, że monocyty CD14+ z krwi pępowinowej zmniejszają zapalenie w mózgu przez sygnalizację parakrynną. Otwarte badanie fazy I tej samej grupy, u 25 dzieci (NCT02176317), opisało lepszą komunikację społeczną po 6 miesiącach, większą u dzieci z wyższym IQ. Badanie sfinansowała Marcus Foundation. Kilku autorów ma powiązane zgłoszenia patentowe.